Der Einfluß von Psychopharmaka auf den Gehirnstoffwechsel^*

Zusammenfassung

Aus der Fülle der Stoffwechselwirkungen der Psychopharmaka werden nur diejenigen beschrieben, welche Beziehungen zu den möglicherweise gestörten Stoffwechselbereichen der endogenen Psychosen erkennen lassen. Es handelt sich hierbei um den Amin- und um den Energiestoffwechsel. Zwischen diesen beiden Stoffwechselbereichen bestehen wiederum insofern Beziehungen, als der Energiestoffwechsel an der Speicherung, Freisetzung und Wirkungsweise der Monoamine in den Synapsen beteiligt ist. Es werden nur Psychopharmaka abgehandelt, welche günstig auf endogene Psychosen wirken. Aus theoretischen Gründen werden auch manchmal zentral dämpfende oder zentral stimulierende Pharmaka erwähnt.

Zunächst wird kurz auf den normalen Stoffwechsel der Monoamine Dopamin, Noradrenalin und Serotonin eingegangen. Dann wird die Wirkung von Monoaminfreisetzern, Mono-aminoxydase-Inhibitoren (MAO-I), Phenothiazinen und Butyrophenonen sowie von trizyklischen Thymoleptika auf den Monoaminstoffwechsel beschrieben.

Der neuroleptische Effekt von Reserpin und Benzochinolizinen beruht auf einer Hemmung der Wiederaufnahme der Monoamine in die Speichergranula.

Der stimulierende Effekt der MAO-I läßt sich nicht allein durch eine Hemmung der MAO erklären; es werden vielmehr noch andere Fermente beeinflußt. MAO-I besitzen außerdem eine direkte pharmakologische Wirkung.

Neuroleptika, die nicht zu den Monoaminfreisetzern gehören, blockieren die synaptische Membran an der Rezeptorseite.

Die Wirkung trizyklischer Thymoleptika beruht auf einem noradrenergischen und serotoninergischen Differenzeffekt, indem sie die Wiederaufnahme der Monoamine durch die präsynaptische Membran mehr hemmen als die Freisetzung aus den Speichergranula.

Im zweiten Abschnitt wird nach kurzer Beschreibung des normalen Energiestoffwechsels des Gehirns auf die Wirkung von Phenothiazinen, Reserpin und Thymoleptika auf diesen Stoffwechselbereich eingegangen.

Bei den Phenothiazinen überwiegt die Hemmung des Energiestoffverbrauchs die Hemmung der Energiestoffsynthese, so daß ein Sparstoffwechsel resultiert. Außerdem kommt es zu einer Erhöhung der Summe der Adenin- und Guanin-Nucleotide sowie der Fraktion, welche Flavinadenindinucleotid enthält. Auf die Bedeutung des letztgenannten Befundes wird ausführlich eingegangen, insbesondere im Zusammenhang mit den extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen. Schließlich wird die Rolle des ATP bei der Speicherung, Freisetzung und Wirkung der Monoamine am Rezeptor beschrieben, wobei auch die Bedeutung des zyklischen AMP abgehandelt wird.

Da die Wirkung des Reserpins in der Zunahme der Summe der Guanin-Nucleotide mit der Wirkung der Phenothiazine übereinstimmt, wird auf die mögliche Rolle der im Gehirn relativ hoch konzentrierten Guanin-Nucleotide eingegangen.

Die Thymoleptika sind hinsichtlich des Energiestoffwechsels noch nicht gründlich genug untersucht, so daß sich noch keine eindeutigen Schlüsse ziehen lassen.

Im letzten Abschnitt wird der Einfluß der Psychopharmaka auf Gewebsschranken und Membranen wie Bluthirnschranke, Membranen der Zelle und subzellulärer Partikel sowie auf Membrankomponenten beschrieben. Wenn auch diese Befunde bei der biochemischen Betrachtungsweise des Wirkungsmechanismuses zu berücksichtigen sind, so lassen sich aus ihnen vorläufig keine eindeutigen Schlüsse ziehen. Lediglich beim aktiven Transport von Monoaminen durch Membranen ergeben sich wieder Zusammenhänge mit dem Energiestoffwechsel.

Schließlich wird die biochemische Wirkungsweise der besprochenen Psychopharmaka an der Synapse am Beispiel des Noradrenalins zusammenfassend dargestellt. Eine Rezeptorblockierung geht mit einer Steigerung, eine Rezeptorstimulierung mit einer Verzögerung der Umsatzrate der Monoamine einher.

^*Herrn Prof. Dr. H. Netter zum 70. Geburtstag gewidmet.

Summary

Among the metabolic effects of psychotropic drugs, those are described which have a relation to the possibly disturbed metabolic pathways of endogenic psychoses. This is the case in amine as well as in energy metabolism. Between these two there are connections in that the energy metabolism plays an essential role in the storage, release and mode of action of the monoamines in the synapses. We report only about those psychotropic drugs which show improvements of endogenic psychoses. For theoretical reasons, sedatives and psychostimulants are mentioned.

To start with the normal metabolism of monoamines such as dopamine, noradrenaline and serotonin is described. A discussion of the effect of monoamine liberators, monoamine oxidase inhibitors (MAO-I), phenothiazines, butyrophenones and tricyclic antidepressants on the monoamine metabolism follows.

The neuroleptic effect of reserpine and of benzochinolizines is due to the inhibition of monoamine re-uptake into the stores.

The stimulating effect of the MAO-I's is not only explained by the inhibition of monoamine oxidase but also by the influence on other enzymes. Furthermore, MAO-I also has a direct pharmacological effect.

Neuroleptics, not belonging to the monoamine liberators, block the synaptic membrane at the receptor site.

The tricyclic antidepressants cause a noradrenergic and serotoninergic “difference-effect”, because they inhibit the re-uptake through the presynaptic membrane more than the release from the stores.

In the second part of this paper a short description of the normal energy metabolism of the brain is given and the influence of phenothiazines, reserpine and antidepressants on this metabolism is pointed out.

Phenothiazines inhibit the utilization of energy more than the synthesis, the result being an “economically depressed metabolism”. Besides this, the total of adenine nucleotides increases as well as that of guanine nucleotides and flavin nucleotides. This phenomenon is interpreted in detail, especially in connection with the extrapyramidal side-effects. Finally, the role of ATP during storage, release and effect of monoamines at the receptor site is discussed. In this context the significance of cyclic AMP is also described.

Reserpine shows the same behavior as phenothiazines in the increase of total guanine nucleotides. Therefore the role of relatively high concentrated guanine nucleotides in the brain is discussed.

The investigations to date on the influence of antidepressants on energy metabolism of the brain have yielded insufficient results for drawing definite conclusions.

The last part of the paper points out the influence of psychotropic drugs on tissue barriers and membranes such as the blood-brain barrier as well as membranes of the cell, subcellular particles and on other membrane components. One has to regard these investigations in biochemical research, too. At this point in research it is not possible to draw definite conclusions on these results. However, if we regard the active transport of monoamines through the membranes we again discover the connection with the energy metabolism.

Finally the biochemical effect of psychotropic drugs at the synapse (noradrenaline for example) is summarized. A block of the receptor site is correlated to an increase and a stimulation to a decrease of the monoamine turnover.