Beeinträchtigung der IFNγ-abhängigen STAT3 Aktivierung mit Assoziation zur dysregulierten Immunantwort in Monozyten von Patienten mit Colitis ulcerosa

Einleitung Der JAK/STAT Inhibitor Tofacitinib wurde aufgrund seiner Effektivität für die Behandlung der Colitis ulcerosa (CU), nicht aber des Morbus Crohn (MC), zugelassen. Dies deutet auf eine unterschiedliche Beteiligung des JAK/STAT Signalweges in der Pathogenese beider Krankheitsentitäten hin; eine systematische Analyse des JAK/STAT Signalweges in inflammatorischen Zellen von CU und MC Patienten wurde bisher nicht durchgeführt. Monozyten sind an vielen pro-und anti-inflammatorischen Immunprozessen beteiligt, teilweise durch Aktivierung des JAK/STAT Signalweges.

Ziele Untersuchung der IFNγ-abhängigen STAT Aktivierung und assoziierter Signalwege in Monozyten von Patienten mit aktiver CU und MC.

Methodik Blutproben von Patienten mit aktiver CU (n=24) und MC (n=24) sowie gesunden Kontrollen (HC; n=18) wurden zur Isolation von peripheren Monozyten gesammelt. Nach IFNγ-Aktivierung ± vorherige Tofacitinib Inhibition wurden STAT-Phosphorylierung, Zytokinproduktion und Phänotyp sowie Induktion von Foxp3⁺-regulatorischen T-Zellen (Tregs) in Ko-Kulturen analysiert.

Ergebnis Unstimulierte CU Monozyten zeigten eine deutlich höhere Frequenz von pSTAT1⁺ und pSTAT3⁺Zellen, wohingegen IFNγ Stimulation eine signifikant geringere STAT3 Aktivierung in CU Monozyten verglichen mit MC und HC induzierte. Weiterhin zeigten sich in CU im Gegensatz zu MC Monozyten nach IFNγ Stimulation erniedrigte IL-10 und CD39 Level sowie eine gehemmte Treg Induktion bei erhöhter Sekretion von IL-12 und IL-23 im Vergleich zu HC. Tofacitinib induzierte eine stärkere Inhibition von inflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNFα, IL-12, IL-23) in CU Monozyten verglichen mit MC.

Schlussfolgerung Die IFNγ-abhängige Aktivierung des JAK/STAT Signalweges ist in Monozyten von CU Patienten beeinträchtigt und geht mit einer gestörten Balance zwischen STAT1 und STAT3 sowie der Induktion von proinflammatorischen Monozyten einher. Zudem hat Tofacitinib einen stärkeren regulatorischen Einfluss auf CU Monozyten verglichen mit MC. Zusammenfassend deuten unsere Daten auf eine stärkere inflammatorische Beteiligung des JAK/STAT Signalweges in der Pathogenese der CU verglichen mit MC, welche aus einer gehemmten regulatorischen STAT3 Aktivierung als Gegenspieler der STAT1-induzierten Inflammation resultieren könnte.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. September 2020