Entwicklung der Hirnatrophie, Therapie und Therapieüberwachung bei Glutarazidurie Typ I (Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel)

Abstract

Serial transfontanellar sonographic examination in a patient with glutaric aciduria type I (GA I) demonstrated that the typical frontotemporal cerebral atrophy developed postnatally within three months paralleling the onset of dystonic symptoms. Pathogenesis of the accompanying macrocephaly remains unclear and can form a diagnostic pitfall. Diet low in lysine and tryptophan led to a dramatic fall in urinary glutaric acid (GA) excretion but as in other patients with GA I did not substantially influence clinical symptoms and course. We determined unchanged levels of GA in plasma and cerebrospinal fluid resulting from variable renal tubular secretion and reabsorption of GA. Monitoring urinary excretion of GA appears inappropriate to control dietary treatment in GA I. Substitutive correction of secondary carnitine depletion seems to protect from deleterious metabolic crises. Treatment with valproic acid resulted in a rise of GABA-concentration in cerebrospinal fluid but did not ameliorate clinical symptoms. This finding is in contrast with the hypothesis that inhibition of cerebral GABA-synthesis by GA is reponsible for the development of dystonia in GA 1. Although we observed impressing fluctuation of dystonic symptoms, levodopa did not show therapeutic effects. The extreme variability in the severity of neurologic disease in metabolically identical individuals leads to a "two-hit"-hypothesis.

Zusammenfassung

Anhand echoenzephalographischer Verlaufsbeobachtung einer Patientin mit Glutarazidurie Typ I wird gezeigt, daß sich die typische fronto-temporale Hirnatrophie erst postnatal entwickelt. Die Ursache der häufig zu beobachtenden Makrozephalie bleibt unklar und kann zu Fehldiagnosen Anlaß geben. Der mangelhafte therapeutische Effekt einer Lysin- und Tryptophan-armen Diät wird durch die unbeeinflußbaren Glutarsäure-Spiegel in Plasma und Liquor infolge variabler renal-tubulärer Sekretion und Rückresorption sowie durch die vorwiegend intrazelluläre Akkumulation von Glutarsäure erklärt. Messungen der Glutarsäure-Ausscheidung erweisen sich daher als unzureichend für die Therapieüberwachung. Ein protektiver Effekt von Carnitin gegenüber bedrohlichen metabolischen Krisen wird auch am Verlauf unserer Patientin deutlich. Die pathogenetische Relevanz einer Hemmung der GABA-Synthese durch Glutarsäure und ihre Metaboliten wird durch den fehlenden klinischen Effekt einer nachgewiesenen Steigerung der Liquor-GABA-Konzentration unter Valproat in Frage gestellt. Trotz ausgeprägter Fluktuation in der Schwere der Dystonie blieb Levodopa ohne therapeutischen Effekt. Die bislang unerklärte Variabilität des Krankheitsbildes bei metabolisch nicht unterscheidbar Betroffenen führt zur Aufstellung einer ,,Two-Hit"-Hypothese.