Langzeitbehandlung mit rekombinantem humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktor bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie

Abstract

Severe congenital neutropenia is a disorder of myelopoiesis characterized by severe neutropenia secondary to either a maturational arrest of myelopoiesis at the level of promyelocytes (Kostmann-Syndrom; SCN) or regular cyclic fluctuations in the number of blood neutrophils with a median ANC below 500/µl (cyclic neutropenia). We have treated 32 patients with SCN and 4 patients with cyclic neutropenia. Thirty of 32 patients with SCN and all 4 patients with SCN responded to r-met HuG-CSF treatment with an increase of the median ANC to above 1000/µl. The doses needed to achieve and maintain the response varied between 0.8 and 120 µg/kg/d. Long-term treatment did not exhaust the myelopoiesis: The mean ANC remained stable up to 5 years of treatment. The increase in ANC was associated with dramatic clinical responses: significant reduction of severe bacterial infections, reduction of intravenous antibiotic treatment episodes, and reduction of hospitalizations. No severe bacterial infections occurred in any of the r-met HuG-CSF responders during long-term treatment. Severe adverse event, most likely associated with the underlying disease, included the development of MDS/Leukemia in two patients, and osteopenia/osteoporosis in 12 patients. These results demonstrate the beneficial effects of r-met HuG-CSF treatment in severe congenital neutropenia patients.

Zusammenfassung

Schwere angeborene Neutropenie ist charakterisiert entweder durch einen Ausreifungsstop der Myelopoese auf der Stufe der Promyelozyten/Myelozyten (SCN; Kostmann-Syndrom) oder durch periodische Fluktuationen der Zahl neutrophiler Granulozyten im Blut (schwere zyklische Neutropenie). Bei den kongenitalen Störungen der Myelopoese beträgt die mediane neutrophile Granulozytenzahl im Blut weniger als 500/µl. Wir behandelten 32 Patienten mit schwerer congenitaler Neutropenie und 4 Patienten mit schwerer zyklischer Neutropenie mit r-met HuG-CSF. Dreißig der 32 Patienten mit SCN und alle 4 Kinder mit schwerer zyklischer Neutropenie haben auf diese Therapie mit einem Anstieg der mittleren neutrophilen Granulozytenzahl auf über 1000/µl angesprochen. Dieser Anstieg der neutrophilen Granulozyten war mit einer dramatischen Verbesserung der klinischen Situation assoziiert: Es kam zu einer signifikanten Reduktion 1) der Zahl schwerer bakterieller Infektionen, 2) der Episoden intravenöser Antibiotika-Therapie und 3) der Klinikaufenthalte. In keinem der Patienten, die auf die r-met HuG-CSF Therapie angesprochen haben, kam es während der r-met HuG-CSF-Langzeitbehandlung zu schweren bakteriellen Infektionen. Schwerwiegende und unerwartete Symptome, die wahrscheinlich mit der Grunderkrankung assoziiert sind, beinhalten die Entwicklung von MDS/Leukämie in zwei Patienten und Osteopenie/Osteoporose in 12 Patienten. Diese Ergebnisse dokumentieren, daß die Behandlung mit r-met HuG-CSF zur Zeit die Therapie der Wahl der schweren angeborenen Neutropenie ist.