Oxidativer Streß in der Pathogenese von Morbus Alzheimer und antioxidative Neuroprotektion

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is one of the most frequent causes of dementia in the aged. The elucidation of the pathomechanisms of this neurodegenerative disease with age, as the only risk factor for the majority of cases, is in the centre of the efforts of molecular and cellular neurobiology in preclinical research. Various findings point to the involvement of the amyloid β protein (Aβ) in the pathogenesis and progression of AD. Precipitated Aβ aggregates are found in the brain of AD patients post mortem in the so-called plaques, a major histopathological hallmark of this progressive destructive disease. Aβ can be toxic to cultivated neuronal cells only in its aggregated fibril form. After interaction with the neuronal cell membrane, these aggregates can induce intracellular oxidative events and can lead to the release of so-called free radicals. This is just one important finding for the involvement of oxidative events in the nerve cell degeneration in AD supporting the oxidative stress hypothesis. Furthermore, different neurochemical methods revealed many additional traits and scars of oxidative reactions in the brain of AD patients. Inflammatory events also seem to take part in the generation of an oxidative environment and therefore in nerve cell death as well. In addition, various age-dependent pathophysiological changes can increase neuronal vulnerability. Different antioxidants can protect cultivated neurons against Aβ toxicity, but also against other oxidative stressors relevant to the disease. Besides the classical lipophilic antioxidant vitamin E, the female sex hormone oestrogen could also play an important neuroprotective role as an antioxidant, as was shown recently. Oestrogen, oestrogen derivatives, but also other potential free radical scavengers could block the accumulation of oxidative events on the long run and could, therefore, possibly slow down or prevent progressive nerve cell death of AD, which occurs over decades. If future clinical trials using antioxidants as neuroprotectants in AD would also support the oxidative stress hypothesis of the aetiopathogenesis of AD, antioxidants identified in the laboratory could then find their way more and more into the clinical treatment of Alzheimer's dementia.

Zusammenfassung

Die Alzheimersche Erkrankung ist eine der häufigsten Ursachen der Altersdemenz. Die Aufklärung der pathogenetischen Mechanismen dieser neurodegenerativen Erkrankung, deren einziger eindeutiger Risikofaktor in der Mehrzahl der Fälle das Alter ist, stehen im Mittelpunkt der molekularen und zellulären Neurobiologie der präklinischen psychiatrischen Forschung. Viele Hinweise deuten auf eine Beteiligung des Amyloid β Proteins (Aβ) in der Pathogenese und Progression des Morbus Alzheimer hin. Präzipitiertes Aβ kann post mortem im Gehirn von Alzheimer-Patienten in den sogenannten Plaques gefunden werden, die ein histopathologisches Hauptmerkmal dieser unheilbaren neurodegenerativen Erkrankung sind. Aβ ist nur in seiner aggregierten fibrillären Form für kultivierte neuronale Zellen toxisch. Diese Aβ-Aggregate induzieren nach Interaktion mit der neuronalen Zellmembran intrazellulär oxidative Prozesse und die Freisetzung sogenannter freier Radikale. Dies bildet einen wichtigen Hinweis für die Beteiligung von Oxidationsvorgängen an der Nervenzelldegeneration und ist somit eine der Grundlagen der oxidativen Streβ-Hypothese des Morbus Alzheimer. Mit neurochemischen Methoden konnten in den letzten Jahren verschiedene Spuren oxidativer Reaktionen im Gehirn von Alzheimer Patienten nachgewiesen werden. Auch entzündliche Prozesse scheinen an der Erzeugung eines oxidativen Milieus und damit am Nervenzelltod beteiligt zu sein. Weiterhin erhöhen altersbedingte pathophysiologische Veränderungen die neuronale Vulnerabilität erheblich. Antioxidanzien schützen kultivierte Nervenzellen des Hippokampus, der bei Morbus Alzheimer am meisten betroffenen Gehirnregion, vor der Toxizität von Aβ, aber auch anderer krankheitsrelevanter oxidativer Stressoren. Neben dem mittlerweile klassischen fettlöslichen Antioxidanz Vitamin E (α-Tocopherol) könnte - wie kürzlich gezeigt - auch dem weiblichen Sexualhormon Östrogen eine wichtige neuroprotektive Rolle als Antioxidanz zukommen. Östrogene, östrogenähnliche Substanzen, aber auch andere Antioxidanzien, beugen langfristig der Anhäufung oxidativer Ereignisse vor und verhindern somit möglicherweise den Jahrzehnte dauernden fortschreitenden Nervenzelltod. Falls zukünftige klinische Studien die oxidative Streβ-Hypothese der Ätiopathogenese der Alzheimerschen Erkrankung weiter unterstützen, sollten im Labor identifizierte Antioxidanzien in die klinische Behandlung der Alzheimer-Demenz zunehmend Eingang finden.