S3-Leitlinie: Lungenerkrankung bei Mukoviszidose – Pseudomonas aeruginosa

Zusammenfassung

Mukoviszidose (Cystic Fibrosis, CF) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung. In Deutschland sind mind. 8000 Menschen betroffen. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen verursacht, welche zu einer Fehlfunktion des Chloridkanals CFTR führen. Dadurch kommt es in den Atemwegen zu einer unzureichenden Hydrierung des epithelialen Flüssigkeitsfilms und somit zu einer Reduktion der mukoziliären Clearance.

Auch wenn seit einigen Jahren mit der CFTR-Modulatortherapie eine hochwirksame kausale CF-Therapie zur Verfügung steht und die Patienten größtenteils das höhere Erwachsenenalter erreichen, treten rezidivierende und chronische Infektionen der Atemwege sowie pulmonale Exazerbationen weiterhin auf. Im Erwachsenenalter zeigt sich v. a. die Kolonisation und chronische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (PA), die zu weiterem Verlust an Lungenfunktion führt. Für die medikamentöse Therapie der chronischen PA-Infektion stehen viele unterschiedliche Therapieoptionen zur Verfügung.

Mit dieser S3-Leitlinie wird eine evidenzbasierte Diagnostik und Therapie der PA-Infektion dargelegt, um eine Orientierung bei der individuellen Therapieentscheidung zu geben.

Abstract

Cystic Fibrosis (CF) is the most common autosomal recessive genetic multisystemic disease. In Germany, it affects at least 8000 people. The disease is caused by mutations in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gene leading to dysfunction of CFTR, a transmembrane chloride channel. This defect causes insufficient hydration of the airway epithelial lining fluid which leads to reduction of the mucociliary clearance.

Even if highly effective, CFTR modulator therapy has been available for some years and people with CF are getting much older than before, recurrent and chronic infections of the airways as well as pulmonary exacerbations still occur. In adult CF life, Pseudomonas aeruginosa (PA) is the most relevant pathogen in colonisation and chronic infection of the lung, leading to further loss of lung function. There are many possibilities to treat PA-infection.

This is a S3-clinical guideline which implements a definition for chronic PA-infection and demonstrates evidence-based diagnostic methods and medical treatment in order to give guidance for individual treatment options.

Abkürzungsverzeichnis

ASM: Artifizielles Sputummedium

BAL: bronchoalveoläre Lavage

BCK: Burkholderia cepacia-Komplex

CDPI: Colistin Dry Powder for Inhalation (Trockenpulverinhalation mit Colistin)

CF: Cystische Fibrose/Mukoviszidose

CLSI: Clinical Laboratory and Standards Institute

EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

EuroCareCF: European Coordination Action for Research in Cystic Fibrosis

ITS-Region: Internal transcribed spacer Region

KBE: Koloniebildende Einheiten

MHK: minimale Hemmkonzentration

MRGN: Multiresistente Gram-Negative

NNH: Nasennebenhöhlen

OAE: Otoakustische Emissionen

OAW: obere Atemwege

PA: Pseudomonas aeruginosa

PI: Pankreasinsuffizienz

PS: Pankreassuffizienz

SCV: Small Colony Variant

TIP: Tobramycin inhaled powder (Trockenpulverinhalation mit Tobramycin)

TIS: Tobramycin inhaled solution (Feuchtinhalation)

UAW: untere Atemwege

vs: versus

Fachgesellschaften und Zugehörigkeiten

A Einleitung

Die Mukoviszidose/Cystische Fibrose (CF) ist eine angeborene Multiorganerkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird und der eine Dysfunktion oder das Fehlen des epithelialen Ionenkanals CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zugrunde liegt. In diesem Kontext wird die Mortalität und Morbidität von CF-Patient*innen in erster Linie durch die pulmonale Manifestation bestimmt. Die Volumenreduktion der Flüssigkeitsschicht bzw. Solschicht der Schleimhaut (ASL, Airway Surface Liquid) resultiert in einer verminderten mukoziliären Clearance. Eine schwerwiegende Folge sind chronische bakterielle Infektionen des bronchopulmonalen Systems. Die Zersetzung der angehäuften Neutrophilen lässt extrazelluläre DNA (Desoxyribonukleinsäure) und Aktin in den Atemwegen akkumulieren, was zur hohen Viskosität des Schleims beiträgt. Im Kindesalter werden am häufigsten Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae und im Erwachsenenalter Pseudomonas aeruginosa (PA) im Tracheobronchialsekret bzw. Sputum nachgewiesen. Laut Deutschem Mukoviszidose Register [1] wurde bei 14,4 % der Kinder und Jugendlichen mit Mukoviszidose und bei 44 % der erwachsenen Patient*innen mindestens einmal jährlich PA nachgewiesen. Eine chronische PA-Infektion hatten 9,6 % der Kinder und Jugendlichen und 53 % der erwachsenen Patient*innen mit Mukoviszidose. Die chronische Infektion und Inflammation führen am Ende zu einer Fibrosierung der Lunge; die zunehmende respiratorische Insuffizienz ist die häufigste Todesursache der Mukoviszidose.

CFTR-Modulatoren sind neue Therapien, die am Basisdefekt der Mukoviszidose angreifen. Mit der Wirkstoffkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor plus Ivacaftor wurde 2020 ein solches Medikament erstmals für eine größere Patient*innengruppe zugelassen. Grundsätzlich haben Modulatortherapien keine direkte antimikrobielle Wirkung; sie können sich aber trotzdem (positiv) auf die Lungenerkrankung auswirken. So waren die PA-Nachweise nach einer Ivacaftor–Therapie bei CF-Patient*innen mit der seltenen G551 D Mutation ab 6 Jahre signifikant reduziert [6]. Allerdings ist die Datenlage dazu insgesamt noch sehr limitiert [7]. Zum Thema Modulatortherapie wird aktuell die Leitlinie „CFTR-Modulatortherapie bei Mukoviszidose – Living Guideline“ bearbeitet.

B Definitionen

1 Kolonisation/Infektion

Es ist schwierig, zwischen Erstkolonisation und Infektion mit PA zu unterscheiden. Eine Erstkolonisation kann klinisch stumm verlaufen. Bei Infektionszeichen kann klinisch nicht zwischen PA und anderen Erregern als Hauptursache unterschieden werden. Es gibt auch keine typischen Infektkomplikationen, die auf PA hinweisen. Eine Differenzierung zwischen Erstkolonisation und Infektion durch serologischen Nachweis ist nicht möglich.

Ein Erstnachweis von PA liegt dann vor, wenn zum ersten Mal in einer Probe aus Atemwegssekreten PA nachgewiesen wurde. Ein positiver PA-Antikörper-Titer gegen ein speziesspezifisches Pseudomonas-Epitop kann einen Hinweis auf eine Kolonisation/Infektion mit PA geben.

Eine chronische Kolonisation der unteren Atemwege mit PA liegt vor, wenn über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr in der Hälfte oder mehr der untersuchten Proben PA in der kulturabhängigen Diagnostik nachgewiesen werden konnte [8] [9].

Man spricht von einer intermittierenden Kolonisation oder Infektion, wenn mittels kulturabhängiger Diagnostik in weniger als der Hälfte der mindestens 6 binnen eines Jahres asservierten Proben (Sputum, induziertes Sputum, tiefer Rachenabstrich, BAL) PA nachgewiesen werden konnte. Der intermittierende Nachweis in Proben aus den tiefen Atemwegen kann auf der rezidivierenden Re-Kolonisation mit demselben Klon aus den oberen Atemwegen [10] [11], fluktuierender Persistenz geringer Keimzahlen ober- und unterhalb der Nachweisgrenze oder Re-Kolonisation mit einem anderen Klon beruhen. Die Nachweisgrenze von PA liegt bei der kulturabhängigen Diagnostik bei ca. 50 KBE pro mL Sputum oder BAL und ist in der Sensitivität den kulturunabhängigen PCR-gestützten Verfahren nicht unterlegen [12].

2 Eradikation

Da sich Pseudomonaden in sehr geringen Konzentrationen in den Atemwegen befinden können, ist es schwierig eine Eradikation zweifelsfrei nachzuweisen. Eine einzelne negative Probe wird demnach nicht als Beweis für eine Eradikation angesehen. Drei negative respiratorische Kulturen über einen Zeitraum von 6 Monaten werden als Indiz für die Eradikation des Erregers akzeptiert [13]. Andere Autoren fordern zusätzlich negative Befunde zu spezifischen PA-Antikörpern [8] [14] [15].

Ein/eine Patient*in gilt als PA-frei, wenn

• pro Jahr in verschiedenen Monaten mindestens 6 Proben (Sputum, induziertes Sputum, tiefer Rachenabstrich, BAL) für die bakteriologische Analyse gewonnen wurden und bisher noch kein kultureller Nachweis von PA dokumentiert wurde
  oder

• der letzte kulturelle Nachweis von PA mindestens ein Jahr zurückliegt, seit dem letzten Nachweis mindestens 6 Rachenabstriche, Sputen oder BAL-Proben PA negativ waren und die Patient*in seronegativ für PA-Antikörper ist [9]. Eine Aussage über den Kolonisationsstatus kann unter einer PA-wirksamen antiinfektiven Suppressionstherapie nur getroffen werden, wenn ein kultureller Nachweis von PA gelingt. Ein fehlender kultureller Nachweis während einer antiinfektiven Therapie gegen PA darf nicht als erfolgreicher Eradikationsversuch oder fehlende Kolonisation gewertet werden.

3 Respiratorische Proben

3.1 Tiefer Rachenabstrich: Zur Optimierung der Sensitivität von tiefen Rachenabstrichen ist folgendes festzustellen: Nicht das einfache „Abstreichen des Rachens“ ist ausreichend, sondern die Gewinnung von Material aus den unteren Atemwegen mit einem Abstrichset ist anzustreben. Hierzu ist spontanes oder durch Touchieren der Rachen-Hinterwand ausgelöstes Husten und Aufnahme des hochgehusteten Materials aus den unteren Atemwegen Methode der Wahl.

3.2 Induziertes Sputum: Die Sputuminduktion erfolgt mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung; vor dieser Inhalation wird ein β-2-Mimetikum zur Bronchodilatation inhaliert.

3.3 Bronchoalveoläre Lavage (BAL): Eine BAL dient der Gewinnung von Proben aus Atemwegssekreten im Rahmen einer Bronchoskopie. Für die Durchführung einer BAL, s. [16].

4. Exazerbation (modifizierte Fuchskriterien nach Bilton 2011 [17]): Eine pulmonale infektbedingte Exazerbation wird definiert als Notwendigkeit für eine zusätzliche Antibiotikatherapie, die angezeigt ist aufgrund einer kürzlichen Änderung in mindestens 2 der folgenden Symptome:

• Veränderung der Sputummenge oder -farbe

• vermehrter Husten

• zunehmende Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl

• signifikanter Gewichtsverlust

• Abfall der Lungenfunktion um mehr als 10 % und/oder Zunahme der radiologischen Veränderungen

• zunehmende Atemnot

5. Suppressionstherapie/Exazerbationstherapie

Die chronische Besiedlung bzw. Infektion der unteren Atemwege mit PA führt zu einer progressiven Verschlechterung der Lungenfunktion. Pulmonale Exazerbationen führen zu dauerhaften Verlusten bei der Lungenfunktion.

Das Ziel der Suppressionstherapie ist die Zurückdrängung der chronischen Infektion, um strukturelle Schäden am Bronchialsystem und Lungenparenchym zu verhindern bzw. hinauszuzögern. Die Suppressionstherapie wird durchgeführt, wenn eine chronische Besiedlung vorliegt.

Die Exazerbationstherapie wird anlassbezogen bei pulmonaler Verschlechterung z. B. im Rahmen von Atemwegsinfektionen durchgeführt. Der Therapiebeginn erfolgt kurzfristig nach Indikationsstellung unabhängig davon, wann die letzte Antibiotikagabe erfolgt ist. Eine Exazerbationstherapie wird i. d. R. mit i. v. oder oralen Antibiotika durchgeführt, meist parallel zur ganzjährigen oder intermittierenden inhalativen Antibiotika-Therapie.

6. Supportive Therapie

Die supportive Therapie umfasst alle medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapieformen, für welche eine positive Beeinflussung der Lungenerkrankung bei chronischer PA-Infektion belegt oder zu erwarten ist. Hierzu zählen Pharmakotherapie, Physiotherapie, Trainingstherapie und Sport, Rehabilitation, psychologische und soziale Beratung, Ernährungstherapie, sowie alternative Heilverfahren.

C Fragen und Antworten

1 Stellenwert der PA-Antikörper

1.1 Welche Evidenz existiert, dass die Bestimmung der PA-Antikörper den Infektionsstatus der CF-Patient*innen widerspiegelt?

PA ist ein Umweltkeim und bei Exposition werden sowohl gesunde Probanden als auch CF-Patient*innen Antikörper gegen PA bilden. Vor diesem Hintergrund wird der Befund plausibel, dass eine positive Antikörperbestimmung keinen positiven prädiktiven Wert für den künftigen kulturellen Nachweis von PA in respiratorischen Sekreten von CF-Patient*innen besitzt ([20]; Evidenzlevel 2) und dass die Höhe des basalen Antikörpertiters nicht mit dem Eradikationserfolg einer künftigen PA-wirksamen Ersttherapie assoziiert ist ([21]; Evidenzlevel 1). PA-Antikörper und Infektionsstatus lassen sich nur im Kontext mit dem gewählten Zielantigen und dem Ergebnis der bakteriologischen Diagnostik interpretieren.

1.2 Welche Antikörper können bestimmt werden?

Antikörpertiter lassen sich für standardisierte Zelllysate, Zellwandantigene oder sezernierte Proteine bestimmen. Konstitutiv hoch immunogene Zellwandantigene wie das O-Antigen des Lipopolysaccharids werden schon im Frühstadium der Kolonisation nachgewiesen, während sich eine Immunantwort auf sezernierte Virulenzeffektoren erst bei höherer Keimbelastung nachweisen lässt. Der Antikörpertiter gegen diese sezernierten Proteine (z. B. Elastase, Alkalische Protease, Exotoxin A) ist während der chronischen Kolonisation nicht proportional zur Keimzahl, da PA infolge von Mutationen und Übergang in den sessilen Lebensstil die Sekretion von Virulenzeffektoren vermindern oder sogar ganz einstellen ([22]; Evidenzlevel 4).

1.3 Sensitivität und Spezifität der Verfahren zur Bestimmung von PA-Antikörpern

In Longitudinal- und Querschnittstudien sind Antikörpertiter gegen Zelllysate, Zellwandantigene oder sezernierte Proteine im Serum von Mukoviszidose-Patient*innen untersucht worden (umfassender Literaturüberblick in [23] [24]. Als Techniken wurden ELISA, Immunelektrophorese, Radioimmunoassay oder Western-Immunblot eingesetzt. In 6 von 29 publizierten Studien wurde ein kommerziell erhältlicher ELISA-Test auf die sezernierten Virulenzeffektoren Elastase, Alkalische Protease und Exotoxin A genutzt.

Je nach Test und untersuchter Patient*innenkohorte schwankt die in der Literatur beschriebene Sensitivität zwischen 45–93 % (Median: 80 %) und die Spezifität zwischen 40–98 % (Median 81 %).

1.4 Wie sind die Antikörpertiter (in Abhängigkeit von Untersuchungsmaterial, Zielantigenen und Methodik) zu interpretieren?

Zum Zeitpunkt des kulturellen Erstnachweises von PA ist eine positive Antikörper-Bestimmung gegen Exotoxin A und alkalische Protease signifikant mit einem höheren Risiko der Re-Kolonisation mit PA nach Frühtherapie assoziiert ([25]; Evidenzlevel 1; [26]; Evidenzlevel 2). Andererseits besitzt Antikörper-Negativität gegen Elastase, Alkalische Protease und Exotoxin A ein Jahr nach Eradikationstherapie einen positiven und negativen prädiktiven Wert von 75 % bzw. 82 % für den Langzeiterfolg der Eradikationstherapie ([27]; Evidenzlevel 3).

Antikörpertiter gegen konstitutiv exprimierte Zellwandantigene oder gegen Zelllysate spiegeln die Keimlast wider und können daher bei chronischer PA-Infektion zur Beurteilung von pulmonalen Exazerbationen und zur Erfolgskontrolle PA-wirksamer Suppressionstherapien herangezogen werden ([28]; Evidenzlevel 3); ([23], Übersichtsarbeit).

1.5 Wie häufig sollten PA-Antikörper bestimmt werden (in Abhängigkeit vom aktuellen Besiedlungsstatus)?

Es wird empfohlen, die Antikörpertiter gegen sezernierte PA-Proteine (Elastase, Alkalische Protease und Exotoxin A) zum Zeitpunkt des kulturellen Erstnachweises und ein Jahr nach Eradikationstherapie zu bestimmen.

Wenn der Langzeitverlauf der chronischen Kolonisation mit PA anhand von Antikörpertitern dokumentiert werden soll, sollten Antikörpertiter gegen obligat exprimierte Antigene bestimmt werden ([28]; Evidenzlevel 3); [23], Übersichtsarbeit). Antikörperbestimmungen gegen sezernierte Virulenzeffektoren, Exopolysaccharide, LPS, Flagellen und Pili sind während der chronischen Infektion nicht aussagekräftig, da PA die Produktion dieser Antigene in der CF-Lunge stark moduliert oder sogar einstellt ([22]; Evidenzlevel 4).

1.6 Ab welchem Zeitpunkt kann man auf die Bestimmung der PA-Antikörper verzichten?

Antikörpertiter gegen hoch immunogene Antigene (Virulenzeffektoren, Exopolysaccharide, LPS, Flagellen oder Pili) sollten zum Zeitpunkt des kulturellen Erstnachweises und ein Jahr nach Eradikationstherapie bestimmt werden. Die Antikörpertestung dieser hoch immunogenen Antigene ist im Zustand der chronischen PA-Infektion nicht mehr indiziert, da PA die Produktion dieser Antigene in der CF-Lunge moduliert oder sogar ganz einstellt ([22]; Evidenzlevel 4). Zur Verlaufskontrolle der chronischen Infektion eignet sich die Antikörper-Bestimmung gegen standardisierte Zelllysate oder konstitutiv exprimierte Zellwandantigene.

1.7 Wie ist das Vorgehen bei positivem Antikörpernachweis, aber fehlendem mikrobiologischem Nachweis?

Eine positive Antikörper-Bestimmung bei fehlendem mikrobiologischen Nachweis besitzt keinen positiven prädiktiven Wert für den künftigen kulturellen Nachweis von PA in respiratorischen Sekreten von CF-Patient*innen ([20]; Evidenzlevel 2). Das weitere Vorgehen orientiert sich an den Ergebnissen der nachfolgenden mikrobiologischen Untersuchungen von Proben aus Atemwegssekreten.

Empfehlung
Zum Zeitpunkt des kulturellen Erstnachweises und ein Jahr nach Eradikationstherapie sollen Antikörpertiter gegen sezernierte PA-Proteine (z. B. alkalische Protease, Exotoxin A, Elastase) bestimmt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

2 Mikrobiologische Diagnostik

2.1 Was ist das geeignete Material für eine mikrobiologische Diagnostik?

Der frühzeitige Erregernachweis stellt bei Patient*innen mit CF die Basis für eine erfolgreiche Behandlung und ggf. antibiotische Therapie dar ([29]; NICE [30], Leitlinie). Zur Abklärung einer Kolonisation oder Infektion der oberen und/oder unteren Atemwege eignen sich die bronchoalveoläre Lavage (BAL), ein tiefer Rachenabstrich, Sputum, induziertes Sputum. Zur Erfassung der Kolonisation der oberen Atemwege kann eine diagnostische nasale Lavage oder ein tiefer Nasenabstrich erfolgen. Welches Material eingesandt wird, hängt v. a. von der klinischen Fragestellung und davon ab, ob die Patient*in expektoriert.

Empfehlungen

Zur Abklärung einer Besiedlung oder Infektion der unteren Atemwege ist Sputum ein geeignetes Material und soll durch spontane Expektoration gewonnen werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Bei Patient*innen, die kein Sputum expektorieren, sollte die Möglichkeit des induzierten Sputums ggf. mithilfe einer Physiotherapeut*in Betracht gezogen werden (Empfehlungsgrad B; starker Konsens). Bei Patient*innen, die nicht spontan oder nach Induktion expektorieren können, soll ein tiefer Rachenabstrich verwendet werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Wenn eine Erfassung der Kolonisation der oberen Atemwege erfolgen soll, soll eine diagnostische Nasenspülung oder ein tiefer Nasenabstrich erfolgen (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Andere Materialien (Tracheal-, Bronchialsekret, BAL) sollten insbesondere bei klinischer Verschlechterung der Patient*in/lokalisierten Befunden in der Bildgebung und wiederholt negativen Sputum- bzw. Rachenabstrichbefunden untersucht werden (Empfehlungsgrad B; starker Konsens).

2.2 Wie oft soll eine Diagnostik aus respiratorischem Material durchgeführt werden?

Die in der Literatur verfügbaren Empfehlungen zur Häufigkeit der mikrobiologischen Diagnostik sind uneinheitlich und unter Umständen an die individuelle Patient*innensituation bzw. klinische Hinweise für das Vorliegen einer Lungenbeteiligung anzupassen. Die derzeitige Studienlage erlaubt keine evidenzbasierte Empfehlung, die Untersuchungsfrequenz altersabhängig zu modifizieren. Die mikrobiologische Diagnostik erfolgt entsprechend den CF-spezifischen Qualitätsstandards [37].

Empfehlungen

In den ersten beiden Lebensjahren sollen tiefe Rachenabstriche mindestens alle 8 Wochen und bei jedem Hinweis auf eine pulmonale Exazerbation erfolgen (Empfehlungsgrad A; starker Konsens) [5] Leitlinie. Darüber hinaus sollten bei PA-negativen Patient*innen mikrobiologische Untersuchungen mindestens sechsmal und möglichst regelmäßig über das Jahr verteilt stattfinden (mindestens 4 davon bei RoutineAmbulanzterminen). Liegt eine chronische Infektion vor (≥ 50 % PA-positive Proben bei mindestens 6 Probenahmen pro Jahr), sollte die Untersuchung respiratorischer Proben (Sputum, induziertes Sputum, tiefer Rachenabstrich, BAL) mindestens vierteljährlich (bzw. mindestens viermal im Jahr) anlässlich von Routineambulanzterminen durchgeführt werden sowie bei jeder klinischen Verschlechterung oder Exazerbation. Der Nachweis multiresistenter PA-Stämme bzw. anderer multiresistenter Erreger mit besonderer epidemiologischer Relevanz bei CF erfordert keine engmaschigere Probenahme (Empfehlungsgrad B; starker Konsens) [29] [30]

2.3 Können Proben von Atemwegssekreten von den Patient*innen oder bei Kindern von den Eltern zuhause entnommen und verschickt werden?

Die korrekte Probenentnahme und der korrekte Probentransport beeinflussen maßgeblich die Qualität der mikrobiologischen Diagnostik. Bereits bei Transport- bzw. Lagerzeiten von mehr als 2 Stunden kann es zur Einschränkung der mikrobiologischen Diagnostik kommen. Daher ist grundsätzlich auf kurze Lagerungs- und Transportzeiten (optimal weniger als 2 Stunden) zu achten und von einem zeitintensiven Transport bzw. Versand mikrobiologischer Proben, wo immer möglich, abzusehen [37] [38]. Ist dies nicht realisierbar, ist ein (Post-)Versand bzw. Transport der Probe innerhalb von 24 Std. bis zu maximal 48 Std. in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung bzw. dem adressierten Erregerspektrum akzeptabel [37] [38].

Empfehlung

Proben von Atemwegssekreten können von Patient*innen oder bei Kindern von den Eltern zuhause entnommen und verschickt werden unter Berücksichtigung der Einhaltung kurzer Lagerungs- und Transportzeiten und unter Verwendung geeigneter mikrobiologischer Transportmedien. Die häusliche Probenentnahme ist nach gründlicher Unterweisung der Eltern bzw. des Patient*innen v. a. hinsichtlich geeigneter Entnahmetechnik, Probenbeschriftung und Verpackung möglich, um mikrobiologische Kontrolluntersuchungen v. a. zum kulturellen Nachweis von PA zu ermöglichen. Die Einschränkungen infolge des Postversands, insbesondere hinsichtlich des Nachweises anderer empfindlicherer Atemwegserreger, sind bei der qualitativen und quantitativen Beurteilung des mikrobiologischen Befundes zu berücksichtigen (Empfehlungsgrad 0; starker Konsens).

2.4 Welche Voraussetzungen muss ein mikrobiologisches Labor erfüllen, um entsprechende Proben zu untersuchen?

Das mikrobiologische Labor muss die Anforderungen der Richtlinie der Bundesärztekammer (RiliBäk) zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen [42] und der Norm DIN EN ISO 15189:2014 [43] hinsichtlich Qualität und Kompetenz medizinischer Laboratorien erfüllen. Darüber hinaus muss das mikrobiologische Labor die in der MIQ24 festgelegten CF-spezifischen Qualitätsstandards erfüllen [37]. Bei speziellen Fragestellungen empfiehlt sich im Einzelfall die Kontaktaufnahme zu dem zuständigen Konsiliarlabor bzw. Referenzlabor (Liste der Ansprechpartner: http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/NRZ/nrz_node.html). Eine Akkreditierung der Labordiagnostik und des Qualitätsmanagementsystems durch externe Begutachtung und regelmäßige Überwachung durch die Deutsche Akkreditierungsstelle GmbH (DAkkS) ist wünschenswert, gesetzlich jedoch nicht verpflichtend.

2.5 Mit welcher Konzentration von hypertonem NaCl sollte das induzierte Sputum gewonnen werden?

In der Literatur wird überwiegend eine Inhalation mit 3 %iger NaCl-Lösung über 12 Minuten angegeben; diese wird gut vertragen und führt reproduzierbar zu einer guten Sputuminduktion [44] [45]. Im klinischen Alltag wird bei pneumologischen Patient*innen Sputum i. d. R. durch eine Inhalation mit 3 ml 3–7 % NaCl-Lösung gewonnen. Vor der Inhalation wird ein β-2-Mimetikum (DA-Form oder Feuchtinhalation, z. B. Salbutamol) inhaliert. Abweichungen betreffen i. d. R. nur Patient*innen in klinischen Studien.

Empfehlung
Induziertes Sputum soll mit einer 3–7 % NaCl-Lösung gewonnen werden. Vor der Inhalation soll ein Bronchodilatator (z. B. Salbutamol) inhalativ angewendet werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

3 Aufbereitung der Atemwegssekrete im mikrobiologischen Labor

3.1 Wie sollen Proben aus Atemwegsmaterialien im mikrobiologischen Labor aufbereitet und die Erregerdifferenzierung durchgeführt werden?

Empfehlung

Die mikrobiologische Aufarbeitung von CF-Proben sowie die kulturellen Nachweismethoden sollen, wie in der MiQ24 „Atemwegsinfektionen bei Mukoviszidose“ beschrieben, durchgeführt werden. Der kulturelle Erregernachweis bei CF stützt sich neben den Basisnährmedien (Blut-, Kochblutagar) v. a. auf Selektivmedien, die den Nachweis spezieller Erregergruppen verbessern (z. B. für PA, BCK, A. fumigatus, NTM). Die Erregeridentifizierung soll bis auf Speziesebene erfolgen, primär mithilfe hoch-spezifischer molekularer Verfahren (MALDI-TOF MS, PCR, Sequenzanalyse) (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

3.2 Sollen mukoide und nicht mukoide Formen sowie Small Colony Variants (SCVs) im Befund ausgewiesen werden?

Empfehlung
Mukoide Stämme und SCVs sind typische PA-Wachstumsformen des chronischen Infektionsstadiums. Im mikrobiologischen Befund soll bei PA stets nach nicht mukoid und mukoid differenziert werden. Ebenso sollen SCVs als solche ausgewiesen werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

3.3 Molekulartypisierung: Soll eine molekularbiologische Diagnostik routinemäßig bei bisher PA-negativen Patient*innen durchgeführt werden?

Empfehlung
Nukleinsäure-Amplifikations-Techniken (NAT) zum Nachweis typischer CF-Leitkeime (z. B. PA) sollten wegen unzureichender Datenlage und mangelnder Verfügbarkeit nicht verwendet werden. Bei bekannt PA-positiven CF-Patient*innen bringt die PCR zum Erregernachweis gegenüber der Kultur keinen Vorteil (Empfehlungsgrad B; starker Konsens).

3.4 Gibt die Molekulartypisierung von Isolaten eine Mehrinformation zur Beantwortung der Frage von intermittierender oder chronischer Besiedlung?

Empfehlung
Eine Molekulartypisierung ist kein Routineverfahren, kann aber bei besonderen Fragestellungen (z. B. Verdacht auf eine Patient*innen-zu-Patient*innen Übertragung) durchgeführt werden (Empfehlungsgrad 0; starker Konsens).

3.5 Welchen Stellenwert haben andere Nonfermenter und wie gelingt ihre sichere Identifizierung und Abgrenzung gegenüber PA?

Neben PA sind v. a. die Spezies des Burkholderia-cepacia-Komplex (BCK, Prävalenz ca. 2–3 %) für CF-Patient*innen klinisch relevant, da Infektionen mit einer schlechteren Lebenserwartung assoziiert sind und schwere Verlaufsformen bis hin zu einer akuten respiratorischen Insuffizienz beschrieben sind. Von den derzeit ca. 22 verschiedenen BCK-Spezies finden sich bei CF-Patient*innen am häufigsten B. cenocepacia und B. multivorans. B. cenocepacia (und B. gladioli, obwohl nicht zum B. cepacia-Komplex gehörend) können nach Lungentransplantation schwere abszedierende und invasive Infektionen verursachen. Infektion mit B. cenocepacia stellen daher eine Kontraindikation für die Lungentransplantation dar [54].

S. maltophilia lässt sich bei bis zu 10 % der deutschen CF-Patienten nachweisen, häufiger bei CF-Patient*innen mit fortgeschrittener Lungenerkrankung. Ob S. maltophilia einen direkten Einfluss auf die Lungenfunktion bei CF hat, ist bisher nicht abschließend geklärt [55].

Häufig werden bei CF noch Achromobacter spp. (Prävalenz bei CF-Patient*innen in Deutschland ca. 1–6 %), v. a. A. xylosoxidans und A. ruhlandi nachgewiesen. Achromobacter spp. sind insbesondere bei fortgeschrittener Lungenerkrankung nachweisbar. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass Achromobacter spp. zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion bei CF-Patient*innen beitragen können [56].

Weitaus seltener werden weitere Nonfermenter wie z. B. Bordetella spp., Pandoraea spp., Cupriavidus spp. und Inquilinus limosus nachgewiesen. Z. T. ist ein Zusammenhang mit einer pulmonalen Verschlechterung beschrieben (z. B. für I. limosus, Pandoraea spp.). Im Zusammenhang mit dem Nachweis von Inquilinus limosus [57], Achromobacter xylosoxidans [56] [58] sowie Pandoraea spp. [59] aus den Atemwegen von CF-Patient*innen sind u. a. schwere pulmonale Verschlechterungen und Mensch-zu-Mensch-Übertragungen beschrieben. Weiterhin können sporadisch Nonfermenter wie z. B. Chryseobacterium spp., Ochrobactrum spp., Acinetobacter spp., Comamonas spp. P. putida, P. fluorescens etc. bei CF-Patient*innen nachgewiesen werden. Diese Erreger sind nach derzeitigem Kenntnisstand ohne besonderen Krankheitswert und treten meist nur im Rahmen einer transienten Kolonisierung der CF-Atemwege auf.

Empfehlung
Die Identifizierung von CF-relevanten Erregern soll durch MALDI TOF MS bis auf Speziesebene immer angestrebt werden. In unklaren Fällen soll die Identifizierung mittels Sequenzanalyse (z. B. des 16S-rDNA-Gens) erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

4 Stellenwert der Resistenztestung

4.1 Wann ist eine Resistenztestung notwendig zur Auswahl von Antibiotika?

Empfehlungen

Die Empfindlichkeitsprüfung beim Erstnachweis von PA in der Routinediagnostik, einschließlich dominierender Morphotypen, soll trotz bekannter Einschränkungen in der klinischen Aussagekraft durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Zur antibiotischen Therapie bei Patient*innen mit chronischer PA-Infektion sollte die Resistenztestung nicht herangezogen werden (Empfehlungsgrad B; Konsens). Zur Steuerung der inhalativen Antibiotikatherapie bei Erst- oder chronischer PA-Infektion oder bei Exazerbationen soll die Resistenztestung nicht herangezogen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

4.2 Welche Testverfahren sollen für die Resistenztestung ausgewählt werden?

4.2.1 Konventionelle Testung

Eine Resistenztestung chronischer PA-Isolate soll nicht mittels automatisierter Systeme durchgeführt werden. Die Agardiffusion, der Gradientendiffusionstest und die Mikrodilution sind geeignete Verfahren und sollen qualitätsgesichert durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

4.2.2 Antibiotika-Kombinations-Testung

Eine Antibiotika-Kombinations-Testung zur Steuerung einer antibiotischen Therapie bei chronischer PA-Infektion soll nicht herangezogen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

4.2.3 Biofilm-Testung

Eine Biofilm-Testung zur Steuerung einer antibiotischen Therapie bei chronischer PA-Infektion soll nicht herangezogen werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

4.2.4 Testung in artifiziellem Sputum-Medium

Die Nutzung von artifiziellem Sputummedium in der Resistenztestung zur Steuerung einer antibiotischen Therapie bei chronischer PA-Infektion soll nicht herangezogen werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

4.3 Wie viele Pseudomonas-Isolate sollen für die Resistenztestung ausgewählt werden?

Es soll eine Resistenztestung dominanter phänotypisch unterschiedlicher Varianten (mehr als ein Isolat) erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

4.4 Welche Antibiotika sollen getestet werden?

Empfehlungen

Die folgenden Antibiotika sollen für die In-vitro-Resistenztestung für PA getestet werden: Piperacillin, Ceftazidim, Cefepim, Imipenem, Meropenem, Tobramycin, Ciprofloxacin, Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam, Colistin (Empfehlungsgrad A) Darüber hinaus können getestet werden: Piperacillin-Tazobactam, Amikacin, Aztreonam, Fosfomycin, Levofloxacin, Cefiderocol (Empfehlungsgrad 0; starker Konsens).

4.5 Wie häufig ist eine Resistenzbestimmung für die Einteilung der Multiresistenz (3MRGN und 4MRGN) der PA-Infektion sinnvoll?

Empfehlung
Die Resistenztestung zur Bestimmung von 2MRGN, 3MRGN und 4MRGN PA soll in Absprache mit der Krankenhaushygiene, jedoch mindestens vierteljährlich, erfolgen (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

5 Eradikationstherapie

5.1 Welche antibiotischen Behandlungsmöglichkeiten werden für Patient*innen mit erstem PA-Nachweis in den unteren Atemwegen empfohlen?

Unbehandelt führt eine Erstinfektion mit PA häufig zu einer chronischen Infektion, die mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion, häufigeren Exazerbationen und einer höheren Mortalität einhergeht ([85], Konsensuspapier). Die Durchführung einer Therapie zur Eradikation von PA ist besser als keine Therapie ([85] [86] [87] [88] [89]; Evidenzlevel 1). Bisher wurden verschiedene Strategien zur Eradikation von PA beschrieben. Diese unterscheiden sich in der Wahl der Antibiotika, der Dosis und Dauer der Therapie. Die Medikamente wurden inhalativ, oral oder i. v. oder in verschiedenen Kombinationen verwendet. Die jeweiligen Eradikationsraten variieren in Abhängigkeit vom Nachbeobachtungszeitraum. In den bislang verfügbaren Studien konnte keine Überlegenheit eines Eradikationsschemas gezeigt werden ([86]; Evidenzlevel 1). Für die Kombinationstherapie mit Ciprofloxacin und Colistin gibt es Hinweise, dass bei wiederholtem PA-Nachweis eine Therapie über 3 Monate (dänisches Schema) wirksamer ist als eine über 3 Wochen ([101] [102]; Evidenzlevel 2).

• Für die Inhalationstherapie mit Tobramycin wurde gezeigt, dass die Inhalation über 56 Tage keinen Vorteil gegenüber einer Dauer von 28 Tagen bringt ([91]; Evidenzlevel 1).

• Die zusätzliche Gabe von Ciprofloxacin zu einer Tobramycin-Inhalation führte zu keiner Verbesserung der Eradikationsrate ([93]; Evidenzlevel 1).

• Die i. v. Gabe von Ceftazidim und Tobramycin führt im Vergleich zur oralen Gabe von Ciprofloxacin über 12 Wochen zu keiner besseren Eradikationsrate ([97]; Evidenzlevel 1).

• Es gibt insgesamt nur eine schwache Evidenz über die Wirksamkeit von i. v. Therapien bei Erstnachweis ([97]; Evidenzlevel 1; [98] [99]; Evidenzlevel 2).

Empfehlungen

Eine Eradikation soll durchgeführt werden. Die Eradikationstherapie soll nicht später als 4 Wochen nach einem PA-Erstnachweis beginnen (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Die Eradikation kann mittels Tobramycin inhalativ für 4 Wochen oder mittels Ciprofloxacin p. o. über 3 Wochen kombiniert mit Colistin inhalativ über 3 Monate durchgeführt werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Eine i. v. Therapie kann erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Falls eine Inhalation nicht möglich ist, soll eine i. v. Kombinationstherapie durchgeführt werden. Zu Dosierungen und Therapiedauer der einzelnen Antibiotika (s. [Tab. 1], [Tab. 2] und [Tab. 3]) (Empfehlungsgrad A; Konsens).

Tab. 1 Dosierung, Dosisintervall und Zulassung der PA-wirksamen Antibiotika[1]; für altersabhängige Therapie bitte die jeweils einschlägigen länderspezifischen Fachinformationen beachten. I. v. Antibiotikadosierung in alphabetischer Reihenfolge, zur Indikation bitte Hinweise im Kapitel 8.2.3 beachten.

Wirkstoff	Dosierung ERWACHSENE	Dosierung KINDER
Aminoglykoside
Amikacin	1-mal 20 mg/kgKG/Tag[1]	Neugeborene: initial 1-mal 10 mg/kgKG/Tag danach 1-mal 7,5 mg/kgKG/Tag 4 Wochen bis 12 Jahre: 1-mal 20 mg/kgKG/Tag > 12 Jahre; > 33 kgKG: 1-mal 20 mg/kgKG/Tag
	Einmalgabe empfohlen wegen besserer Wirksamkeit und geringerer Nephrotoxizität	Einmalgabe empfohlen wegen besserer Wirksamkeit und geringerer Nephrotoxizität
	Spitzenspiegel: 30 Minuten nach Ende der 30-minütigen Infusion, 40–60 mg/l (Zielspiegel 40 mg/l)	Spitzenspiegel: 30 Minuten nach Ende der 30-minütigen Infusion, 40–60 mg/l (Zielspiegel 40 mg/l)
	Talspiegel: 23 Stunden nach Ende der Gabe, < 4 mg/l	Talspiegel: 23 Stunden nach Ende der Gabe, < 4 mg/l
Tobramycin	1-mal 7,5–12 mg/kgKG/Tag[1]	1-mal 7,5–12 mg/kgKG/Tag[1]
	Einmalgabe empfohlen wegen besserer Wirksamkeit und geringerer Nephrotoxizität	Einmalgabe empfohlen wegen besserer Wirksamkeit und geringerer Nephrotoxizität
	Spitzenspiegel: 30 Minuten nach Ende der 30-minütigen Infusion, 20–30 mg/l (Zielspiegel 20 mg/l)	Spitzenspiegel: 30 Minuten nach Ende der 30-minütigen Infusion, 20–30 mg/l (Zielspiegel 20 mg/l)
	Talspiegel: 23 Stunden nach Ende der Gabe, < 1 mg/l	Talspiegel: 23 Stunden nach Ende der Gabe, < 1 mg/l
Betalactam-Antibiotika
Carbapeneme
Meropenem	3-mal 2 g/Tag oder (bei entsprechender Indikation) kontinuierliche Infusion: Startdosis 2 g, dann 4–6 g über je 24 h	≥ 50 kgKG: Erwachsenendosis ≥ 3Monate und < 12 Jahre: 3-mal 40 mg/kgKG/Tag, max. 3-mal 2 g/Tag < 3 Monate[2]: 3-mal 30–40 mg/kgKG pro Tag
Cephalosporine
Cefepim	3-mal 2 g/Tag	3-mal 50 mg/kgKG/Tag, max. 3-mal 2 g/Tag
Cefiderocol	3-mal 2 g/Tag Infusion über 180 min	keine Daten verfügbar/keine Erfahrung
Ceftazidim	3-mal 3 g/Tag (150–250 mg/kgKG/Tag in 3 ED, max. 12 g/Tag) oder (bei entsprechender Indikation) Kontinuierliche Infusion: Startdosis 3 g, dann 6 g über je 24 h	≥ 40 kgKG: 3-mal 3 g/Tag > 2 Monate und < 40 kgKG: 3-mal 100 mg/kgKG/Tag, max. 3-mal 3 g/Tag Neugeborene und Säuglinge ≤ 2 Monate: 3-mal 30 mg/kgKG/Tag
Ceftazidim/Avibactam	3-mal 2 g Ceftazidim + 0,5 g Avibactam/Tag Infusion über 120 min	≥ 3–6 Monate 3-mal 40 mg Ceftazidim + 10 mg Avibactam/kgKG/Tag 6 Monate bis 18 Jahre 3-mal 50 mg Ceftazidim + 12,5 mg Avibactam/kgKG/Tag maximal 3-mal 2 g Ceftazidim ± 0,5 g Avibactam/Tag Infusion über 120 min
Ceftolozan/Tazobactam	3-mal 2 g Ceftolozan + 1 g Tazobactam/Tag Infusion über 60 min	keine Daten verfügbar/keine Erfahrung
Monobactame
Aztreonam	4-mal 3 g/Tag Importarzneimittel bei Betalactamallergie	4-mal 75 mg/kgKG/Tag, maximal 4-mal 3 g Importarzneimittel bei Betalactamallergie
Penicilline
Piperacilllin/Tazobactam	3–4-mal 4 g Piperacillin + 0,5 g Tazobactam/Tag	2–12 Jahre: 4-mal 100 mg Piperacillin + 12,5 mg Tazobactam/kgKG/Tag, max. 4-mal 4 + 0,5 g/Tag < 2 Jahre[2]: 3-mal 100 ± 12,5 mg/kgKG pro Tag
Epoxid-Antibiotika
Fosfomycin	3-mal 4 g/Tag rasche Resistenzentwicklung, daher nur mit einem weiteren PA-wirksamen Antibiotikum als Kombinationspartner	1 Monat bis 12 Jahre 3-mal 67 mg/kg/Tag max. 3-mal 4 g/Tag Jugendliche > 12 Jahre 3-mal 4 g/Tag
Fluorchinolone
Ciprofloxacin	2-mal 750 mg/Tag orale Gabe erwägen (gleiche Bioverfügbarkeit)	2-mal 20 mg/kg/Tag, max. 2-mal 750 mg/Tag orale Gabe erwägen (gleiche Bioverfügbarkeit)
Levofloxacin	2-mal 500 mg/Tag orale Gabe erwägen (gleiche Bioverfügbarkeit)	kontraindiziert in der Wachstumsphase
Polymyxine
Colistimethat-Natrium[3]	3-mal 3 Mio. IE/Tag kritisch kranke Patient*innen: Loading Dose einmalig 9 Mio. IE	3-mal 25 000 bis 3-mal 50 000 IE/kgKG/Tag, maximal 3-mal 3 Mio. IE/Tag kritisch kranke Patient*innen: Loading Dose einmalig 75 000 IE/kgKG

In der EU wird die Dosierung in internationalen Einheiten angegeben. Da Colisthimethat-Natrium ein Prodrug ist, ist die Angabe der Colistin-Basen-Aktivität (CBA) und Colistimethat-Natrium (CMS) möglich (in den USA und anderen Ländern üblich). Es besteht die Gefahr von Medikationsfehlern!

Umrechnung:
0,4 mg CBA = 12 500 IE CMS = 1 mg CMS

1 mg CBA = 30 000 IE CMS = 2,4 mg CMS

33 mg CBA = 1 000 000 IE CMS = 80 mg CMS

¹ Spiegelkontrollen aufgrund hoher interindividueller Unterschiede empfohlen. Besonderheiten der Pharmakokinetik bei CF sind nach bisherigen Erkenntnissen überwiegend durch die Körperzusammensetzung (geringere Körpermasse bei CF) bedingt. Bei diesen Patient*innen erfordert dies eine höhere Dosierung wasserlöslicher Arzneimittel bezogen auf das Körpergewicht. Bei normal- oder übergewichtigen Patient*innen mit CF sollte initial der niedrigere Dosisbereich bezogen auf das Körpergewicht gewählt werden.

² In diesen Altersgruppen sind keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar. Die Dosierungsangaben sind der AWMF-Leitlinie „Bakterielle Infektionen bei Neugeborenen“ entnommen.

³ Colistimethat-Natrium (CMS): Zur Dosierung stehen begrenzte Erfahrungen zur Verfügung (Angabe EMA). Hohe Dosierungen sind häufig mit unerwünschten Wirkungen am zentralen und peripheren Nervensystem verbunden. Daher kann bei Nebenwirkungen (z. B. neurologisch) eine Dosisanpassung in Anlehnung an die gewichtsadaptierte Dosis bei Kindern notwendig werden. Die Anwendung von Colistimethat-Natrium sollte nur im Rahmen einer Kombinationstherapie erfolgen.

Tab. 2 Inhalative Antibiotikadosierung.

Wirkstoff	verfügbare Applikationsformen	Dosierung ERWACHSENE	Dosierung KINDER
Aztreonamlysin[1]	Feuchtinhalation Pulver + 1 ml Lösungsmittel nur mit Spezialvernebler (in der Packung enthalten), in Kombination mit speziellem Inhaliergerät	3-mal 75 mg/Tag	≥ 6 Jahre: 3-mal 75 mg/Tag
Colistin[1]	Feuchtinhalation 1 Mio. IE = 80 mg Colistimethat-Natrium Pulver + 3 ml Lösungsmittel	2-mal 1–2 Mio. IE/Tag	< 2 Jahre: 2-mal 0,5–1 Mio. IE/Tag ≥ 2 Jahre: 2-mal 1–2 Mio. IE/Tag
	Feuchtinhalation 2 Mio. IE = 160 mg Colistimethat-Natrium Pulver + 4 ml Lösungsmittel	2-mal 1–2 Mio. IE/Tag	< 2 Jahre: 2-mal 0,5–1 Mio. IE/Tag ≥ 2 Jahre: 2-mal 1–2 Mio. IE/Tag
	Trockenpulver-Kapseln à 1 662 500 IE = 125 mg nur mit Spezial-Pulverinhalator (in der Packung enthalten)	2-mal1 Kapsel/Tag	≥ 6 Jahre: 2-mal1 Kapsel/Tag
Levofloxacin[1]	Feuchtinhalation 240 mg/3 ml Lösung für Vernebler nur mit Spezialvernebler (in der Packung enthalten), in Kombination mit speziellem Inhaliergerät	2-mal 240 mg/Tag	Zulassung ≥ 18 Jahre
Tobramycin[1] , [2]	Feuchtinhalation 300 mg/5 ml Lösung für Vernebler	2-mal 300 mg/Tag	≥ 6 Monate: 2-mal 300 mg/Tag
	Feuchtinhalation 170 mg/1,7 ml Lösung für Vernebler bioäquivalent zu 300 mg/5 ml nur mit Spezialvernebler (in der Packung enthalten), in Kombination mit speziellem Inhaliergerät	2-mal 170 mg/Tag	≥ 6 Jahre: 2-mal 170 mg/Tag
	Feuchtinhalation 40 mg/1 ml Lösung für Vernebler	2-mal 80 mg u. U. 2-mal 160 mg bis 2-mal 300 mg	0– < 10 Jahre: 2-mal 40 mg ≥ 10 Jahre: 2-mal 80 mg alle Altersgruppen: u. U. 2-mal 160 mg bis 2-mal 300 mg
	Feuchtinhalation 80 mg/2 ml Lösung für Vernebler	2-mal 80 mg u. U. 2-mal 160 mg bis 2-mal 300 mg	≥ 10 Jahre: 2-mal 80 mg alle Altersgruppen: u. U. 2-mal 160 mg bis 2-mal 300 mg
	Feuchtinhalation 160 mg/2 ml Lösung für Vernebler	u. U. 2-mal 160 mg bis 2-mal 300 mg	alle Altersgruppen: u. U. 2-mal 160 mg bis 2-mal 300 mg
	Trockenpulver-Kapseln à 28 mg mit Spezial-Pulverinhalator (in der Packung enthalten)	2-mal 4 Kapseln/Tag	≥ 6 Jahre: 2-mal 4 Kapseln/Tag

¹ Zulassung im sog. On/off-Schema

² zur altersabhängigen Dosierung der Tobramycin-Inhalation: Für die Altersgruppe von Kindern unter 6 Jahren sind Zulassungen für inhalative Antibiotika nicht oder nur zum Teil vorhanden. Um eine sachgerechte Therapie der PA-Infektion auch in dieser Altersgruppe durchführen zu können, müssen teilweise Off-Label-Empfehlungen ausgesprochen werden.

Tab. 3 Orale Antibiotikadosierung.

Wirkstoff	Dosierung ERWACHSENE	Dosierung KINDER
Ciprofloxacin	2-mal 750 mg/Tag	2-mal 20 mg/kg/Tag, max. 2-mal 750 mg/Tag
Levofloxacin	2-mal 500 mg/Tag	kontraindiziert in der Wachstumsphase

5.2 Sind zur Eradikationstherapie i. v., orale und inhalative Antibiotika bzw. deren Kombination gleichermaßen wirksam? Bei welchen Patient*innen sollte primär i. v. therapiert werden?

Zur Wirksamkeit einer i. v. Antibiotikatherapie wurden keine randomisiert kontrollierten Studien gefunden. Aufgrund der derzeitigen Datenlage, insbesondere aufgrund des Fehlens vergleichender Untersuchungen, ist unklar, welchem Eradikationsschema (inhalativ, inhalativ plus oral, i. v. plus inhalativ) der Vorzug gegeben werden sollte ([86]; Evidenzlevel 1). Am besten untersucht sind die folgenden Therapien:

• Tobramycin inhalativ über 4 Wochen ([91] [93]; Evidenzlevel 1), eine Kombination mit Ciprofloxacin brachte jedoch keinen zusätzlichen Effekt ([92] [93]; Evidenzlevel 1)

• Das dänische Schema mit Colistin/Ciprofloxacin über 3 Wochen und bei wiederholtem Nachweis Colistin/Ciprofloxacin über 3 Monate ([90] [92]; Evidenzlevel 1).

Ist eine Inhalation nicht möglich, sollte eine i. v. Kombinationstherapie durchgeführt werden. Bei nicht-erfolgreicher Eradikation kann die i. v. Kombinationstherapie ggf. unter Wechsel der gewählten Antibiotika wiederholt werden. Eine primäre i. v. Eradikationstherapie über 2 Wochen sollte auch bei Patient*innen durchgeführt werden, bei denen im Rahmen des Erstnachweises eine, wenn auch milde, pulmonale Exazerbation besteht ([103] [104]; Evidenzlevel 2, Leitlinie). Falls eine Eradikation mit inhalativen und oralen Antibiotika zu keinem Erfolg führt, sollte eine Kombinationstherapie aus i. v. Antibiotika und inhalativem Colistin durchgeführt werden ([104], Leitlinie). Für die verschiedenen Regime konnte weder eine Über- noch eine Unterlegenheit gezeigt werden.

Empfehlungen
Bei Patient*innen mit pulmonaler Exazerbation im Rahmen des ersten PA-Nachweises soll primär eine i. v. Therapie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Anschließend zum besseren Erfolg der Eradikation kann eine Therapie mit Tobramycin inhalativ (4 Wochen) oder Colistin inhalativ (3 Monate) und Ciprofloxacin p. o. (3 Wochen) durchgeführt werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

5.3 Bei welchen Patient*innen sollte bei Erstnachweis einer PA-Infektion eine sequenzielle Kombinationstherapie aus einem i. v. Antibiotikum und einem inhalativen Antibiotikum erfolgen?

Es gibt nur eine schwache Evidenz, dass die i. v. Therapie gefolgt von einer inhalativen Therapie zu einer Verbesserung des Eradikationserfolges führt. Die i. v. Therapie wurde hierbei mit einer anschließenden Inhalation von Colistin oder Tobramycin kombiniert ([98]; Evidenzlevel 2; [99]; Evidenzlevel 2; [97]; Evidenzlevel 1).

Empfehlung
Es gibt keine Patient*innengruppe, bei der eine sequenzielle Kombinationstherapie durchgeführt werden sollte. Bei Patient*innen mit pulmonaler Exazerbation kann im Rahmen des PA-Erstnachweises eine sequenzielle Kombination aus einem i. v. und einem inhalativen Antibiotikum verabreicht werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

5.4 Was ist zu tun, wenn zum ersten Mal PA in Proben aus unteren Atemwegssekreten nachgewiesen wurde? Sollten Infektparameter aus dem Blut bestimmt werden (Blutbild; Diff.-Blutbild; Blutsenkung; CRP)? Bei Erstkolonisation? Bei Erstinfektion? Welche Rolle spielt das Ergebnis der Blutuntersuchung (Infektparameter) bei der Therapieentscheidung?

Aus der vorhandenen Literatur lässt sich aktuell kein evidenzbasiertes Vorgehen zur Bestimmung von Infektparametern bei Erstkolonisation bzw. Erstinfektion mit PA ableiten. Die Parameter CRP und Leukozytenzahl werden häufig als Outcome-Parameter in Studien oder als Standardparameter zur Kontrolle eines Therapieeffekts von Antibiotikatherapien verwendet ([105]; Evidenzlevel 1; [89]; Evidenzlevel 1). Dabei wird in der Literatur jedoch nicht differenziert, ob es sich um einen Erstnachweis von PA handelt oder um eine chronische PA-Infektion.

Sollten initial Infektionszeichen vorliegen, ist deren Kontrolle je nach klinischem Verlauf, spätestens zum Ende der Therapie, zu empfehlen.

Empfehlungen
Bei PA-Erstnachweis können Entzündungsparameter bestimmt werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Unabhängig vom Ergebnis soll immer eine Eradikationstherapie durchgeführt werden. Bei signifikant erhöhten Entzündungszeichen soll die Therapie primär i. v. durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Eine anschließende inhalative Therapie kann erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens)

5.5 Spielt das Ergebnis der Lungenfunktion eine Rolle bei der Therapieentscheidung?

In einer Studie, in der eine Inhalation von Tobramycin über 2 Jahre mit Placebo verglichen wurde, wurden keine Veränderungen bei den Lungenfunktionsparametern nachgewiesen ([88]; Evidenzlevel 1). In einer anderen Studie zeigte sich eine Verschlechterung der Lungenfunktion in der Gruppe der nicht behandelten Patient*innen im Vergleich zur behandelten Gruppe ([102]; Evidenzlevel 2). Eine PA-Infektion führte dabei zu einer rascheren Verschlechterung der Lungenfunktion ([106]; Evidenzlevel 3; [86]; Evidenzlevel 1). Ob ein Lungenfunktionstest bei einer Erstinfektion mit PA durchgeführt werden sollte, ist aus den publizierten Daten nicht abzuleiten.

Empfehlung

Bei PA-Erstnachweis kann ein Lungenfunktionstest durchgeführt werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Unabhängig vom Ergebnis des Lungenfunktionstests soll immer eine Eradikationstherapie durchgeführt werden. Bei signifikanter Verschlechterung der Lungenfunktion soll die Therapie primär i. v. durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Eine anschließende inhalative Therapie kann erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

5.6 Spielt das Alter der Patient*innen eine Rolle für das Therapieregime? Welche Dosierung sollte eingesetzt werden, welche Dosisintervalle sind sinnvoll?

Es sollen nur Inhalationsgeräte verwendet werden, die für die Applikation der entsprechenden Medikamente zugelassen sind. Eine Inhalationstherapie wird, soweit möglich, bereits bei kleinen Kindern angestrebt. Dosierungen sowie Dosisintervalle (s. [Tab. 1], [Tab. 2] und [Tab. 3]).

Empfehlungen

Eine antibiotische Therapie soll hinsichtlich Dosierung und Dosierungsintervall laut Fachinformation durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Bei Säuglingen und kleinen Kindern kann eine inhalative Antibiotikatherapie über eine Maske erfolgen (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Zu Beginn der Eradikationstherapie soll die Inhalationstechnik überprüft werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Ist eine Inhalation nicht möglich bzw. kann eine korrekte Inhalationstechnik nicht sichergestellt werden, soll eine i. v. e Antibiotikatherapie erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

5.7 Welche Inhalationsdevices sind für welche Altersgruppe sinnvoll?

Bei der Inhalationstherapie bei Säuglingen und Kleinkindern muss man bedenken, dass die oberen und unteren Atemwege kleiner, die Atemfrequenz höher und das Atemzugvolumen geringer sind. Bei kleinen Kindern wird über eine Maske inhaliert, wobei jedoch wegen der Atmung durch die Nase die Lungendeposition reduziert sein kann. Manche Kinder werden unruhig und schreien, was die Deposition weiter reduziert. Zur Verbesserung der pulmonalen Deposition sollte so früh wie möglich ein Mundstück verwendet werden ([110], Leitlinie).

Empfehlungen
Es sollen nur Inhalationsgeräte verwendet werden, die für die Applikation der entsprechenden Medikamente zugelassen sind (Empfehlungsgrad A; Konsens). Zur Verbesserung der pulmonalen Deposition soll so früh wie möglich ein Mundstück verwendet werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

5.8 Welche Safety-Parameter sollten bestimmt werden (u. a. Serumspiegel; Hörtests)?

Die Inhalationstherapie mit Antibiotika wird üblicherweise gut vertragen. Die regelmäßige Kontrolle von Serumspiegeln ist bei der Inhalation von Aminoglykosiden bei Patient*innen mit reduzierter Nierenfunktion sowie bei Patient*innen mit normaler Nierenfunktion, aber potenziell nephrotoxischer Begleitmedikation wie nicht-steroidalen antiinflammatorischen Medikamenten, zu empfehlen. Bei i. v. Aminoglykosidgabe ist die Bestimmung von Serumspiegeln obligat. Ein Colistinspiegel kann in Routinelaboratorien nicht bestimmt werden ([110], Leitlinie).

In der Schwangerschaft ist es empfohlen, Aminoglykoside nicht parenteral zu verwenden. Das Risiko bei inhalativer Administration ist wesentlich geringer. Eine Entscheidung ist aufgrund der individuellen Situation des Patient*innen zu treffen ([104], Leitlinie).

Empfehlungen

Die erste Inhalationstherapie mit einem Antibiotikum soll aufgrund der Möglichkeit einer Bronchokonstriktion in der Klinik oder Praxis durchgeführt werden. Aufgrund der ototoxischen Potenz von Aminoglykosiden soll vor der ersten i. v. oder inhalativen Anwendung eine audiologische Diagnostik mittels Messung der otoakustischen Emissionen (OAE) als objektives Messverfahren durchgeführt werden. Ebenso soll diese bei regelmäßigen i. v. Aminoglykosidtherapien einmal jährlich erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens). Lungenfunktionswerte sollten vor und nach der Inhalation überprüft werden. Bei der Therapie mit Aminoglykosiden sollte bei Risikopatient*innen eine Untersuchung der Nierenfunktionsparameter und der Serumkonzentration (Talspiegel) erfolgen (Empfehlungsgrad B; Konsens).

5.9 Wie stellt man nach versuchter Eradikationstherapie den Behandlungserfolg fest?

Empfehlungen

Zur Kontrolle des Eradikationserfolgs soll eine Kultur (mindestens sechsmal pro Jahr) von Proben aus den Atemwegen (Sputum, induziertes Sputum, tiefer Rachenabstrich, BAL) durchgeführt werden. Es wurde keine klare Evidenz dafür gefunden, welche der letztgenannten Methoden bei Patient*innen, die nicht expektorieren können, angewendet werden soll. [111]; Evidenzlevel 1; [112]; Evidenzlevel 2 (Empfehlungsgrad A; Konsens)

Bei Patient*innen, die nicht expektorieren können (z. B. Säuglingen und Kleinkindern), soll ein tiefer Rachenabstrich oder es kann eine bronchoalveoläre Lavage durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A/0; Konsens).

5.10 Welche Kontrolluntersuchungen in welchem Abstand sind nach Eradikationstherapie erforderlich?

Empfehlung

Sputumproben bzw. ein tiefer Rachenabstrich sollen mindestens sechsmal pro Jahr (bestenfalls alle 2 Monate) entnommen und auf PA untersucht werden. Nach erfolgreicher Eradikationstherapie soll eine Kontrolle der PA-Antikörper nach 3–6 Monaten und dann wieder einmal jährlich erfolgen. Zur Kontrolle der oberen Atemwege im Sinne der Erfolgskontrolle einer Eradikationstherapie, s. Kapitel 11 (Empfehlungsgrad A; Konsens).

5.11 Welche Therapie ist erforderlich, wenn der Versuch der Eradikation nicht erfolgreich war?

Empfehlung
Bei Nicht-Erfolg eines ersten Eradikationszyklus sollen folgende Therapiealternativen erwogen werden: eine i. v. antibiotische Therapie über 2 Wochen oder eine Therapie mit inhalativem Colistin (3-mal 2 Mio. IE) über 3 Monate und mit hoher Dosis Ciprofloxacin p. o. über 1–3 Monate oder Tobramycin inhalativ in einer Dosierung von 2-mal 300 mg über 4 Wochen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

6 Inhalative Suppressionstherapie

6.1 Welche Indikation gibt es für die inhalative Suppressionstherapie?

Empfehlung
Eine inhalative Suppressionstherapie soll bei Patient*innen mit chronischer PA-Infektion durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

6.2 Welche inhalativen Antibiotika stehen für welche Altersgruppen zur Verfügung und welche Dosierungen sollten appliziert werden?

Zur inhalativen Suppressionstherapie der chronischen Atemwegsinfektion mit PA stehen folgende Wirkstoffgruppen zur Verfügung: Aztreonamlysin, Colistimethat Natrium, Tobramycin und Levofloxacin ([116]; Evidenzlevel 3; [117]; Pharmakokinetikstudie; [118]; Evidenzlevel 1; [119]; Evidenzlevel 1).

Weitere Substanzen werden zurzeit für die Anwendung als inhalatives Antibiotikum entwickelt ([120]; keine Bewertung). Die [Tab. 1] und [Tab. 2] zeigt die in Deutschland zur Verfügung stehenden inhalativen antibiotischen Wirkstoffe und die jeweiligen Dosierungen.

6.3 Mit welchen Inhalationsgeräten sollten die inhalativen Antibiotika appliziert werden?

Empfehlungen
Die inhalativen Antibiotika sollen mit den dafür zugelassenen Inhalationsgeräten verwendet werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Im Einzelfall kann der Einsatz anderer Inhalationssysteme für die Feuchtinhalation erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

6.4 Wann sollte eine Feuchtinhalation, wann eine Trockenpulverinhalation erfolgen?

Es gibt grundsätzlich 2 Applikationsformen für die inhalativen Antibiotika zur Suppressionstherapie von PA. Dies sind einerseits die Inhalationslösungen und andererseits Trockenpulver. Die Lungendeposition hängt stark von der Inhalationstechnik des Patient*innen ab. Die Inhalationstechniken sind in den jeweiligen Fachinformationen beschrieben.

Empfehlung
Die Auswahl des Inhalationssystems soll sich neben den Vorgaben der Zulassung an patient*innenbezogenen Faktoren orientieren. Eine Überprüfung der Inhalationstechnik soll mindestens einmal jährlich erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

6.5 Welcher antibiotische Zyklus sollte gewählt werden (on/off oder dauerhaft)?

Eine antibiotische Inhalationstherapie kann on/off oder dauerhaft angewendet werden. Hierfür stehen verschiedene antibiotische Wirkstoffe zur Verfügung (s. [ Tab. 1 ]). Bei einer nicht ausreichenden antibiotischen Wirkung der inhalativen Monotherapie (klinische Verschlechterung, Abnahme der Lungenfunktion) soll mit dem Ziel einer verstärkten PA-Suppression eine Intensivierung der Inhalationstherapie erwogen werden. Hierfür können (wie auch bei der i. v. Therapie bekannt ist) inhalative Kombinationstherapien eingesetzt werden. Ebenso kann eine alternierende Therapie mit 2 oder auch mehreren inhalativen Antibiotika vorgenommen werden (z. B. 4 Wochen Präparat A, gefolgt von 4 Wochen Präparat B oder Präparat C, danach wieder mit einem der in den letzten 4 Wochen nicht inhalierten Präparaten usw.).

Für die Anzahl der Antibiotika, die in Folge inhaliert werden sollten, gibt es keine Evidenz. Inwieweit eine inhalative Kombinationstherapie einer Resistenzbildung vorbeugt, ist bis dato nicht geklärt. Somit wird diese Entscheidung nach Ermessen der/des behandelnden Ärzt*in getroffen. Die inhalativen Antibiotika sollen mit den dafür zugelassenen Inhalationsgeräten verwendet werden.

Empfehlung
Zu Beginn einer antibiotischen Inhalationstherapie bei chronischer PA-Infektion sollen abhängig von der Zulassung die einzelnen Präparate on/off oder dauerhaft angewendet werden. Bei klinischer Verschlechterung soll eine Intensivierung der Inhalationstherapie erwogen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

6.6 Wann sollten inhalative Antibiotika mit oralen Antibiotika kombiniert werden?

Empfehlung
Bei Infektexazerbation sollten zur Verstärkung der Wirksamkeit inhalative Antibiotika mit oralen Antibiotika (i. d. R. Fluorchinolone) kombiniert werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

6.7 Wann sollten inhalative Antibiotika mit einer antibiotischen i. v. Therapie kombiniert werden?

Für den Nutzen einer Kombinationstherapie, bestehend aus inhalativer und i. v. antibiotischer Therapie, wurde keine Evidenz gefunden (für Übersicht s. auch [70]. Übersichtsarbeit, [123], Übersichtsarbeit). Zudem könnte die Kombinationstherapie zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen oder unerwünschte Wirkungen verstärken.

Empfehlung
Eine Kombinationstherapie aus i. v. Therapie und inhalativer Therapie sollte nicht durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

6.8 Wie soll die antimikrobielle Aerosoltherapie mit anderen Inhalativa und Physiotherapie koordiniert werden?

Um eine bestmögliche Verteilung in den Lungen und eine optimale Wirkung der antimikrobiellen Aerosoltherapie zu erreichen, sollten besonders Patient*innen mit vermehrtem Sputum vor der Antibiotikainhalation physiotherapeutische Maßnahmen zur Bronchodilatation und Mukolyse durchführen.

Empfehlung
Wenn eine inhalative Antibiotikatherapie mit anderen inhalativen und/oder physiotherapeutischen Maßnahmen kombiniert wird, dann sollte folgende Reihenfolge beachtet werden (Empfehlungsgrad B; Konsens): kurzwirksame Bronchodilatatoren, Mukolyse, Physiotherapie, ggf. langwirksame Bronchodilatatoren (ggf. in Kombination mit Kortikosteroiden), Inhalation mit Antibiotika

6.9 Sollten Nebenwirkungen überwacht werden? Wenn ja, welches Monitoring und wie häufig?

Bei der Antibiotikainhalation ist das routinemäßige Monitoring der Serum-Spiegel nicht indiziert. Die Serumspiegel sind generell niedrig und sehr variabel. Sie unterscheiden sich nicht wesentlich bezüglich der verschiedenen Inhalationsmethoden. Bei gleichzeitiger hochdosierter inhalativer und systemischer Aminoglykosidtherapie kann eine genauere Überwachung der Spiegel notwendig werden.

Audiometrie: Eine routinemäßige Kontrolle ist nicht notwendig. Bei Patient*innen mit gehäuften systemischen Aminoglykosidtherapien sollten audiometrische Kontrollen mindestens einmal jährlich durchgeführt werden, z. B. im Rahmen des Check-ups.

Nierenparameter: Bei Patient*innen mit normaler Nierenfunktion ist die jährliche Kontrolle der Nierenretentionswerte ausreichend.

Bronchoobstruktion: Bei der Einführung eines neuen inhalativ verabreichten Antibiotikums ist es sinnvoll, nach erstmaliger Inhalation die Entwicklung einer Bronchoobstruktion zu überwachen (Lungenfunktion, Auskultation der Lunge).

Empfehlungen
Neben den in der Fachinformation beschriebenen Maßnahmen kann symptomorientiert ein individuelles Monitoring erfolgen (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Die erste Anwendung eines neu verabreichten inhalativen Antibiotikums soll zur Prüfung der Verträglichkeit und zur Schulung unter fachlich qualifizierter Aufsicht erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

6.10 Wie sollte weitertherapiert werden, wenn Unverträglichkeiten auftreten?

Bronchoobstruktion: Bei Tobramycin-Inhalationslösung ist die Bronchoobstruktion eine relativ häufige Nebenwirkung. Die Inhalation von schnell wirksamen Beta-Mimetika kann einen protektiven Effekt haben. Eine Umstellung auf Colistimethat-Natrium, Aztreonamlysin oder Levofloxacin kann versucht werden.

Husten: Husten ist eine häufige Nebenwirkung von Trockenpulver-Inhalationen und war in den Vergleichsstudien von Colobreathe wie auch TOBI Podhaler häufiger als bei TIS. Bei der Vergleichsstudie TIP vs. TIS gab es mehr Studienabbrecher in der TIP-Gruppe. Möglicherweise wegen vermehrter Hustensymptome, dies war aber nicht direkt aus den Studiendaten ableitbar. Die Inhalationstechnik spielt dabei eine relevante Rolle. Bei zu schneller Inspiration kommt es zu vermehrter Impaktion von Pulver im Rachenraum und konsekutiv zu Husten. Deshalb sollen Trockenpulver mit einer tiefen aber langsamen Inspiration inhaliert werden. Bei persistierendem Husten erfolgt die Umstellung auf eine Inhalationslösung.

Allergie: Bei V. a. eine Allergie sollte die Inhalation sistiert werden und eine entsprechende Allergieabklärung erfolgen.

Empfehlung
Bei klinisch relevanten Nebenwirkungen, auch nach vorheriger Inhalation eines Bronchodilators, soll auf ein anderes Präparat umgestellt werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

6.11 Was sollte bei einer Schwangerschaft beachtet werden?

Bislang liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit einer Anwendung von inhalativen Antibiotika an Schwangeren vor. Es können nur Übertragungen aus den Erfahrungen mit dem i. v. Einsatz vorgenommen werden.

Tobramycin inhalativ ist während der Schwangerschaft wahrscheinlich sicher, da von einer geringen Absorption durch die Lungen ausgegangen werden kann. Wenn ein Tobramycinhaltiges Antibiotikum inhalativ während der Schwangerschaft eingesetzt wird oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. In der Fachinformation wird darauf hingewiesen, dass im 1. Trimester eine Nephrotoxizität für den Fötus und im 2./3. Trimester ein Schaden am N. vestibulocochlearis beim Fötus mit einer Tobramycin-Inhalation assoziiert werden kann. Ein Risiko bei der Geburt besteht nicht. Niedrig dosiertes Tobramycin inhalativ kann bei Bestimmung der Spiegel während der Schwangerschaft angewandt werden.

Im Falle von Colistin-haltigen Antibiotika, die inhalativ angewendet werden, darf laut der Fachinformation aufgrund der möglichen Resorption (Colistin passiert die Plazenta) und des dadurch vorhandenen Risikos nephro- bzw. neurotoxischer Reaktionen beim Ungeborenen die Anwendung von inhalativem Colistin während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.

Aztreonamlysin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Laut der Fachinformation liegen keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen vor. Tierversuche zeigten aber keine Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen. Somit darf die Inhalation mit Aztreonamlysin während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit Aztreonamlysin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Inhalatives Levofloxacin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen. Allerdings wiesen laut www.embryotox.de Veröffentlichungen zu Fluorchinolonen mit über 1000 exponierten Schwangeren im ersten Trimenon kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko nach. Insbesondere wurden die Knorpelschäden, wie im Tierversuch bei jungen Hunden nach postpartaler Behandlung mit Fluorchinolonen gesehen, bei intrauterin exponierten Kindern nicht beobachtet. Die meisten Erfahrungen lägen lt. Embroytox aber zu Ciprofloxacin und Norfloxacin vor. Für das 2.–3. Trimenon/Perinatal sprächen bisherige Beobachtungen gegen ein fetotoxisches Risiko. Embryotox weist auf Penicilline, Cephalosporine und Makrolide als besser geeignete Alternativen hin ([124] [125], Leitlinien).

Empfehlung
Eine inhalative Antibiotikatherapie während der Schwangerschaft soll nur in Ausnahmefällen angewendet werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

6.12 Was sollte in der Stillzeit beachtet werden?

Systemisches Tobramycin tritt in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von Tobramycin-haltigen Inhalationen Serumkonzentrationen bewirken, die hoch genug sind, um Tobramycin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des Ototoxizitäts- und Nephrotoxizitätspotenzials von Tobramycin bei Kindern sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu beenden oder die Antibiotikainhalation abzubrechen ist.

Colistimethat-Natrium geht in die Muttermilch über. Falls die Mutter während der Stillzeit mit colistinhaltigen Inhalationen behandelt werden muss, soll die Milch während dieser Zeit verworfen werden. Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedlung zu beachten. Auch an die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.

Nach Anwendung von Aztreonamlysin zur Injektion wird Aztreonamlysin in sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Nach Inhalation von Aztreonamlysin entspricht die systemische Aztreonamlysin-Konzentration ungefähr 1 % der Konzentration nach einer Standarddosis von Aztreonamlysin zur Injektion. Deshalb, und aufgrund der geringen oralen Resorption, ist die Aztreonamlysin-Exposition bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Aztreonamlysin behandelt werden, wahrscheinlich äußerst gering.

Aztreonamlysin ist für die Anwendung während der Stillzeit zugelassen. Inhalatives Levofloxacin ist während der Stillzeit kontraindiziert, da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen. Laut Embryotox haben die meisten gestillten Kinder, deren Mütter unter Fluorchinolonen gestillt haben, keine Symptome, was insbesondere für die o. g. Knorpelschäden gilt. Dünnerer Stuhlgang/seltener Durchfall kann im Einzelfall vorkommen. Weitere Informationen s. www.embryotox.de.

Empfehlung
Tobramycin, Colistin sollen während der Stillzeit nicht inhalativ angewendet werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

7 Suppressionstherapie und Therapie bei bronchopulmonaler Exazerbation – orale Suppressionstherapie

7.1 Welche oralen Antibiotika stehen zur oralen Antibiotikatherapie von PA zur Verfügung?

Ciprofloxacin und Levofloxacin sind orale Antibiotika mit Wirksamkeit gegenüber PA. Sie haben eine hohe orale Bioverfügbarkeit.

Das Nebenwirkungsprofil und die Kontraindikationen sind vergleichbar.

7.2 Ist eine orale Antibiotikatherapie wirksam?

Bei erwachsenen Patient*innen ist eine orale Monotherapie über 2–3 Wochen wirksam. Sie ist gleich wirksam wie eine i. v. Kombinationstherapie. Eine Cochrane-Analyse fand keine konklusive Evidenz für eine bessere oder schlechtere Wirksamkeit einer oralen Antibiotikatherapie im Vergleich zu alternativen Antibiotikatherapien und es wird die Wahl des Applikationsweges nach klinischer Einschätzung empfohlen ([126]; Evidenzlevel 1). Eine retrospektive Analyse zeigte bei Exazerbationen ein besseres Ansprechen der FEV₁ auf eine i. v. Antibiotikatherapie im Vergleich zur oralen Antibiotikatherapie ([127]; Evidenzlevel 3). Für Kinder und Jugendliche liegen keine Daten vor.

7.3 Welche Indikationen gibt es für eine orale Antibiotikatherapie (in Abgrenzung zur i. v.)?

Je nach Schwere der Exazerbation kann entweder eine orale Antibiotikatherapie als Monotherapie, kombiniert mit inhalativer Antibiotikatherapie oder kombiniert mit einer i. v. Antibiotikagabe durchgeführt werden ([128]; Evidenzlevel 5).

Aufgrund der nach Studienlage vergleichbaren Wirksamkeit von oraler und i. v. antibiotischer Therapie kann die Entscheidung zwischen den beiden Applikationsformen auf praktischen Kriterien wie der Umsetzbarkeit basieren. Für die Wirksamkeit einer langfristigen Suppressionstherapie durch orale Verabreichung der beiden Wirkstoffe finden sich in der Literatur keine Belege.

Empfehlung
In Abhängigkeit von der Schwere der Exazerbation sollte eine orale Antibiotikatherapie als Monotherapie oder kombiniert mit einer inhalativen/i. v. Antibiotikatherapie erfolgen (Empfehlungsgrad B; Konsens).

7.4 Wie lange sollte die orale Antibiotikatherapie angewandt werden?

Fluorchinolone sollten i. d. R. nicht als Langzeittherapie angewandt werden, für bronchopulmonale Exazerbationen wird eine Therapiedauer von 2 bis 3 Wochen empfohlen (für Übersicht s. [129]).

Empfehlung
Orale Fluorchinolone sollten bei Exazerbationen über eine Dauer von 2–3 Wochen angewandt werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

7.5 Welche Dosierung sollte erfolgen?

Empfohlen ist für Ciprofloxacin bei Erwachsenen > 50 kg Körpergewicht die Verabreichung von 750 mg alle 12 Stunden, bei Kindern und Jugendlichen < 50 kg Körpergewicht 20 mg/kg alle 12 Stunden mit einer maximalen Einzeldosis von 750 mg. Die hohe Dosierung leitet sich aus der MHK nach EUCAST für Ciprobay bei PA ab. Für Levofloxacin lautet die Empfehlung für Erwachsene 500 mg alle 12 Stunden (Übersicht in [130]).

7.6 Sollten Nebenwirkungen überwacht werden? Wenn ja, welches Monitoring und wie häufig?

Unter der Therapie mit Fluorchinolonen sind die in der Fachinformation aufgelisteten Nebenwirkungen zu berücksichtigen, insbesondere die Tendinitis.

7.7 Wie sollte weiter therapiert werden, wenn Unverträglichkeiten auftreten?

Empfehlung
Bei Unverträglichkeiten sollte auf andere verträgliche i. v. Antibiotika umgestellt werden (Empfehlungsgrad B; starker Konsens).

7.8 Was sollte während einer Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden?

Empfehlung
Fluorchinolone sollen während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit nicht eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

7.9 Was ist bei der Kombination einer oralen Antibiotikatherapie mit einer inhalativen Antibiotikatherapie zu beachten?

Empfehlung
Die Therapie mit Fluorchinolonen kann mit allen nicht aus der Gruppe der Fluorchinolone stammenden inhalativen Antibiotika kombiniert werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

7.10 Was ist bei der Kombination einer oralen Antibiotikatherapie mit einer i. v. Antibiotikatherapie zu beachten?

Fluorchinolone können mit allen nicht aus der Gruppe der Fluorchinolone stammenden i. v. zu verabreichenden Antibiotika kombiniert werden (Überblick s. [131]).

Empfehlung
Die orale Antibiotikatherapie mit Chinolonen kann mit allen nicht aus der Gruppe der Chinolone stammenden i. v. zu applizierenden Antibiotika kombiniert werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

8 Suppressionstherapie und Therapie bei bronchopulmonaler Exazerbation – i. v. Suppressionstherapie

8.1 Wann sollte eine i. v. Antibiotikatherapie durchgeführt werden?

Eine i. v. Therapie als Suppressionstherapie ist nicht anlassbezogen, sondern geplant oder routinemäßig und dient der Reduktion der Bakterienlast sowie der Verzögerung der pulmonalen Verschlechterung mit dem Ziel die Lungenfunktion zu erhalten.

Statement:

Wann und wie häufig eine i. v. Suppressionstherapie bei chronischer PA-Infektion durchgeführt werden sollte, ist vom Schweregrad der Erkrankung und der Zunahme der Symptome abhängig. Eine Therapie in regelmäßigen Intervallen ist der symptomorientierten Therapie nicht überlegen ([29] [70] [83], Leitlinien).

8.2 Wie sollte eine i. v. Antibiotikatherapie durchgeführt werden?

8.2.1 Welche Antibiotika und in welcher Dosierung sollten diese eingesetzt werden?

Variable Antibiotika kommen zum Einsatz, s. auch [ Tab. 1 ].

Welche Antibiotika i. v. zum Einsatz kommen, hängt von vielen Faktoren ab, z. B. von Antibiotika-Unverträglichkeiten, Ansprechen und Nichtansprechen von vorhergehenden Antibiotikatherapien, anderen Organbeteiligungen sowie Ko-Kolonisation. Die Resistenztestung ist aufgrund des fehlenden direkten Einflusses auf den Erfolg der Therapie bei der Auswahl meist wenig hilfreich ([61]; Evidenzlevel 3). Am häufigsten wird eine Kombination aus Beta-Lactam-Antibiotika und Aminoglykosiden verwendet.

Die Antibiotikadosis bei chronischer Suppressionstherapie entspricht der bei pulmonaler Exazerbation und soll bei CF deutlich höher angesetzt werden als bei Non-CF-Patient*innen. Die Wirkung von Beta-Lactam-Antibiotika ist zeitabhängig, weshalb die Gabe 3-mal täglich erfolgen soll. Der Effekt bei Aminoglykosiden ist peakabhängig. Die einmalige tägliche Verabreichung von Aminoglykosiden ist gleich effektiv aber weniger toxisch als bei 3-mal tgl. Gabe ([133]; Evidenzlevel 1). Bei elektiver i. v. Therapie mit Tobramycin, 1-mal vs. 3-mal tgl., zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Wirkung ([134]; Evidenzlevel 2).

Empfehlungen

Es lässt sich keine Empfehlung ableiten, welches Antibiotikum für die i. v. Therapie zu bevorzugen ist. Antibiotika sollen in der für Mukoviszidose empfohlenen Dosis unter Berücksichtigung der möglichen Nebenwirkungen verabreicht werden. Alle Patient*innen sollen Tobramycin zur Vermeidung des Risikos einer höheren Nephrotoxizität und zur besseren Wirksamkeit als Einmalgabe täglich erhalten (Empfehlungsgrad A; Konsens).

8.2.2 Sollte eine i. v. Antibiotikatherapie als Kombinationstherapie erfolgen?

Die i. v. Therapie bei chronischer PA-Infektion wird üblicherweise als Kombinationstherapie durchgeführt. Es gibt keine Evidenz, dass eine Monotherapie äquivalent zu einer Kombinationstherapie ist ([135]; Leitlinie). Eine Cochrane-Metaanalyse ([136] [137]; Evidenzlevel 1) verglich 43 Studien (Monotherapien vs. Kombinationstherapien) und kam aufgrund unterschiedlicher methodischer Qualität, Patient*innenzahlen pro Studie und Einschluss auch von historischen Publikationen vor 1988 zu keinem eindeutigen Ergebnis bei ungenügender Evidenz. In den Nachuntersuchungen nach 2–8 Wochen fand sich ein nicht signifikanter Trend zu mehr Resistenzbildungen bei Monotherapie im Vergleich zur Kombinationstherapie.

Argumente für eine Kombinationstherapie waren ein breiteres Wirksamkeitsspektrum, mögliche synergistische Wirkung und Reduktion von resistenten Organismen, dem stehen die Einfachheit der Monotherapie, die geringere Toxizität und der Wegfall der Spiegelbestimmungen gegenüber.

Empfehlung
Die Therapie soll als Kombinationstherapie durchgeführt werden, da keine Evidenz gefunden wurde, um eine Monotherapie als äquivalent oder besser zu empfehlen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

8.2.3 Welche Antibiotika-Kombinationen sind sinnvoll?

Kombinationstherapien sind sinnvoll, wenn 2 Antibiotika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen kombiniert werden. Meist wird eine Kombination aus Beta-Lactam-Antibiotika und Aminoglykosiden verwendet (Ceftazidim plus Tobramycin). Eine effektive Alternative zu Ceftazidim ist z. B. Meropenem ([138]; Evidenzlevel 3).

Studien, die einen klinisch signifikanten Vorteil für eine spezielle Kombination belegen, liegen nicht vor, ebenso kein Konsensus zu Kombination eines spezifischen Aminoglykosids in Kombination mit Beta-Lactam-Antibiotika. Gentamycin wird nicht empfohlen.

Empfohlene Kombinationen:

• Ceftazidim/Tobramycin

• Meropenem/Tobramycin

• Ceftazidim/Amikacin

• Meropenem/Amikacin

Weitere verwendete Antibiotika:

• Piperacillin-Tazobactam, Cefepim, Imipenem

• in Ausnahmefällen Fosfomycin bei mangelndem Ansprechen auf die oben angegebenen Kombinationen oder Tobramycin-Unverträglichkeit

• Colistin

Empfehlung
Bei der Kombinationstherapie sollten 2 Antibiotika mit unterschiedlichem Wirkmechanismus verwendet werden. Die am häufigsten verwendete Kombination ist Beta-Lactam-Antibiotika in Kombination mit Amikacin/Tobramycin (Empfehlungsgrad B; Konsens).

8.2.4 Wie sollten die einzelnen Antibiotika verabreicht werden?

Bitte um Beachtung der Fachinformation.

Beta-Lactam-Antibiotika wie Aztreonam, Cefepim und Ceftazidim können kontinuierlich verabreicht werden, Fallberichte mit kontinuierlicher Infusion mit Meropenem und Piperacillin/Tazobactam sind bekannt. Bei Ceftazidim zeigten sich in einer randomisierten klinischen Studie keine signifikanten Unterschiede bei Dosierungen dreimal täglich über 30 Minuten vs. kontinuierlich über 24 Stunden in Kombination mit einmal täglich Tobramycin ([134]; Evidenzlevel 2). Bei Patient*innen mit resistenten PA war der Effekt von Ceftazidim auf die FEV₁ signifikant besser bei kontinuierlicher Infusion als bei intermittierender Gabe ([139]; Evidenzlevel 3).

Unter i. v. Therapie mit Aminoglykosiden sollten Serumspiegelbestimmungen erfolgen, um mögliche nephro- und ototoxische Nebenwirkungen zu minimieren ([133]; Evidenzlevel 1, [135], Leitlinie. Tal- und Spitzenspiegel, s. [ Tab. 1 ] oben und Frage 4). Ob eine Bestimmung des Tal- oder Spitzenspiegels erfolgen sollte, ist nicht festgelegt.

Ein Drugmonitoring im Speichel ist nicht geeignet ([140]; Evidenzlevel 2).

Statement:

Grundsätzlich sind Dosisintervalle und die Infusionsdauer für die Antibiotika der Fachinformation zu entnehmen. Bezüglich der Dosis (s. [ Tab. 1 ]).

Empfehlung
Eine prolongierte oder kontinuierliche Infusion kann mit dafür geeigneten Antibiotika (gilt nicht für Aminoglykoside) bei Besiedlung mit resistentem PA und/oder mangelndem Therapieansprechen erwogen werden (s. [ Tab. 1 ]) (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

8.3 Wann sollte ein Wechsel auf ein anderes Antibiotikum erfolgen und auf welches?

8.3.1 Wann sollte ein Wechsel auf ein anderes Antibiotikum erfolgen?

Es existieren wenig belastbare Studiendaten, wann der Wechsel auf ein anderes Antibiotikum nach Versagen der initialen i. v. Therapie erfolgen sollte.

Im Hinblick auf einen Wechsel der Antibiotikatherapie können in Anlehnung an Aaron folgende Kriterien für ein Therapieversagen angewandt werden ([68]; Evidenzlevel 1):

• fehlende klinische Verbesserung bzw. Verschlechterung

• notwendige Verlegung auf eine Intensivstation

• Notwendigkeit einer Atmungsunterstützung (NIV)

• Entwicklung einer akuten respiratorischen Azidose (kapillärer oder arterieller pH < 7,30, kapillärer oder arterieller pCO₂ > 48 mmHg)

• persistierendes Fieber > 38 °C über 5 Tage trotz i. v. Antibiotikatherapie

Im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie ist eine klinische Besserung bei Exazerbation der chronischen PA-Infektion der Lunge bei CF-Patient*innen häufig erst nach 5–7 Tagen zu beobachten, daher soll ein zu früher Antibiotikawechsel vermieden werden.

Obwohl systematische Untersuchungen fehlen, die Gründe für das Versagen einer Antibiotikatherapie aufzeigen, sollten in diesem Fall folgende Fragen geklärt werden:

1. Ist die aktuelle Exazerbation tatsächlich durch die chronische PA-Infektion der Lunge verursacht?

2. Wurden die Antibiotika in ausreichend hoher Dosis verabreicht?

3. Erfolgte die empfohlene adjuvante Therapie zur Sekretdrainage (Inhalationen, Physiotherapie etc.)?

4. Liegt eine Koinfektion durch andere bekannte Erreger vor, die durch die laufende Antibiotikatherapie nicht erfasst wurden?

5. Lassen sich neue, multiresistente Erreger nachweisen?

6. Ist auf seltenere bakterielle Erreger untersucht worden (z. B. NTM, Nokardien, Aktinomyceten, sog. atypische Pneumonie-Erreger wie Legionellen, Mykoplasmen oder evtl. auf Fernreisen akquirierte Erreger)?

7. Liegt eine Erkrankung durch Schimmelpilze vor?

8. Liegt eine Infektion durch virale Erreger vor (z. B. Influenza, RS-Virus etc.)?

Empfehlung
Ein Wechsel auf ein anderes Antibiotikum soll erfolgen bei: Auftreten schwerer Unverträglichkeitsreaktionen mangelndem Therapieansprechen weiterer Verschlechterung des Gesundheitszustandes unter Therapie Ausschluss anderer Gründe für das mangelnde Ansprechen auf die bisherige Therapie (Empfehlungsgrad A; Konsens).

8.3.2 Wie finde ich das richtige Antibiotikum?

Die kulturunabhängige Diagnostik hat neue Erkenntnisse hinsichtlich des Mikrobioms in der CF-Lunge erbracht, allerdings ist unser Wissen um das Zusammenspiel der unterschiedlichen Erreger und dessen Beeinflussung durch antibiotische Therapie noch unzureichend. Gegenwärtig orientieren sich Antibiotikatherapien an den für die chronische progrediente CF-Lungeninfektion maßgeblichen Erregern. Eine Therapieeskalation wird weiterhin diese als relevant angesehenen Erreger berücksichtigen. Darüber hinaus kann es sinnvoll sein, das Wirkspektrum auf bisher unzureichend behandelte Erreger im Mikrobiom zu erweitern (z. B. Anaerobier).

Zur Erregerdiagnostik kann bei Therapieversagen nach Schnittbildgebung auch eine bronchoskopische Diagnostik in Erwägung gezogen werden.

Obwohl in der Routinediagnostik zur Antibiotikatherapie-Planung nicht empfohlen, kann eine Sensibilitätstestung nach Versagen einer initialen Antibiotikatherapie Zusatzinformationen zur Auswahl der Antibiotika liefern ([135], Leitlinie; [68]; Evidenzlevel 1; [62]; Evidenzlevel 3). Neuere Methoden, wie eine Testung im Biofilm ([143]; Evidenzlevel 3), stehen noch nicht für die Routinediagnostik zur Verfügung, können aber in speziellen Fällen (z. B. vor Lungentransplantation, bei multiresistenten Erregern) hilfreich sein. So fand Moskowitz eine geringere Versagensrate, wenn mindestens eines der verwendeten Antibiotika auch in der Biofilmtestung eine Empfindlichkeit gezeigt hatte ([62]; Evidenzlevel 3).

Für eine kalkulierte Zweitlinientherapie steht die gesamte Palette der unter 8.2.1 genannten PA-wirksamen Antibiotika zur Verfügung. Evidenzbasierte Therapieempfehlungen existieren unseres Wissens für diese Situation nicht, vorrangig können hier PA-wirksame Antibiotika eingesetzt werden, die ein erweitertes Wirkspektrum zeigen und im klinischen Alltag vertraut sind, wie Cefepim, Meropenem und Amikacin. So fand Blumer ([138]; Evidenzlevel 3) in einer prospektiven Studie ein besseres Ansprechen unter der Kombination Meropenem/Tobramycin vs. Ceftazidim/Tobramycin.

Als Möglichkeit der Therapieoptimierung kann in der Kombinationstherapie auch die kontinuierliche Infusion von Ceftazidim oder eine prolongierte Infusionsdauer von Betalactam-Antibiotika mit dem Ziel einer verlängerten Bakterizidie in Erwägung gezogen werden ([139]; Evidenzlevel 3).

In der Literatur finden sich weitere Therapieoptionen, die insbesondere bei multiresistenten Keimen zur Anwendung kommen können:

• i. v. Colistin in Kombination mit Piperacillin, Ceftazidim, Meropenem oder Ciprofloxacin ([144]; Evidenzlevel 4).

• Fosfomycin in Kombination mit einem ggf. über Antibiotika-Kombinationstestung ermittelten zweiten Antibiotikum (Ceftazidim, Meropenem, Piperacillin, Aminoglycosid, Colistin, evtl. Rifampicin) ([145] [146] [147]; Evidenzlevel 4).

In Abhängigkeit von der klinischen Situation kann der Einsatz neuerer Antibiotika wie z. B. das 5. Generation-Cephalosporin Ceftobiprol oder in Einzelfällen das ausgesprochene Reserveantibiotikum Chloramphenicol in Erwägung gezogen werden. Evidenzbasierte Daten für CF-Patient*innen fehlen.

Inwieweit Antibiotika, die bisher nur für andere Indikationen zugelassen wurden, eine zukünftige Therapieoption bei der PA-Infektion von CF-Patient*innen darstellen, bleibt abzuwarten. Interessant ist in diesem Zusammenhang die Kombination aus einem Cephalosporin und einem Beta-Lactamase-Inhibitor wie dem neuartigen Cephalosporin Ceftolozan und dem etablierten Beta-Lactamase-Inhibitor Tazobactam, welche im Hinblick auf die Problematik der zunehmenden Resistenzbildung bei Infektionen mit gramnegativen Bakterien entwickelt wurden.

Empfehlung
Nach Versagen der Initialtherapie sollten nach vorheriger Diagnostik bisher noch nicht verabreichte PA-wirksame Medikamente eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B; Konsens). Neben prolongierter Infusion von Beta-Lactam-Antibiotika mit längeren Wirkspiegeln können auch Reserveantibiotika eine Therapieoption darstellen (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

8.4 Hinsichtlich welcher möglichen Nebenwirkungen ist ein Monitoring erforderlich und wie häufig?

Intravenös verabreichte Antibiotika haben häufig nephrotoxische Nebenwirkungen, können jedoch auch das hepatobilliäre System beeinflussen. Das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen wird durch die bei Mukoviszidose grundsätzlich hohen Therapiedosen und häufig durchgeführten Maßnahmen verstärkt. Erschwerend kommen bereits vorhandene Veränderungen durch eine Hepatopathie, mögliche medikamentenassoziierte Nephropathie und hohe inflammatorische Aktivität, Blutbildveränderungen, Hypoproteinämie etc. hinzu. In den Fachinformationen der einzelnen Medikamente werden grundsätzlich Empfehlungen zum Monitoring speziell der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes und Serum-Eiweiß angegeben. Empfehlungen, zu welchem Zeitpunkt der Behandlung und wie häufig diese Kontrollen durchgeführt werden sollten, sind in der Literatur nicht beschrieben. Eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen wird empfohlen. Speziell bei der Therapie mit Aminoglykosiden sollte eine Serumspiegelkontrolle erfolgen, sowohl Talspiegel als auch Spitzenspiegel können bestimmt werden. Ebenfalls bei Aminoglykosiden ist aufgrund der Ototoxizität eine Kontrolle des Hörvermögens vor Therapie, bei Symptomen und im Verlauf bei langfristiger bzw. wiederholter Therapie empfohlen. Drugmonitoring im Speichel ist nicht geeignet ([140]; Evidenzlevel 2). Generell sind bei Patient*innen mit CF – wie bei allen anderen Patient*innen auch – Pilzinfektionen, insbesondere oral und genital, sowie unspezifische gastrointestinale Symptome wie milde Übelkeit und Diarrhoe häufige Nebenwirkungen einer i. v. Antibiotikatherapie. Diese dürfen bei all der Komplexität der Patient*innen nicht übersehen werden und sollten regelmäßig erfragt und entsprechend therapiert werden. Entsprechendes gilt für eine mögliche Infektion durch Clostridium difficile.

Patient*innen mit Mukoviszidose zeigen im Verlauf häufig Überempfindlichkeiten und allergische Reaktionen ([148] [149]; Evidenzlevel 3). Diese treten häufig innerhalb der ersten 4 Tage der Therapie auf. Dementsprechend ist eine klinische Überwachung v. a. in diesem Zeitraum indiziert.

Empfehlungen

Grundsätzlich sollten zum Monitoring der i. v. Therapie mit Antibiotika die Fachinformationen der entsprechenden Medikamente beachtet werden (Empfehlungsgrad B; Konsens). Empfohlen wird eine Kontrolle der Leber- und Nierenfunktionswerte, von Gesamtprotein, Albumin und Blutbild. Der Zeitpunkt der Kontrolle ist nicht definiert; er sollte etwa 1 Woche nach Therapiebeginn festgelegt werden (Empfehlungsgrad B; Konsens). Speziell bezüglich der Nierenfunktion kann anhand der erhobenen Werte eine Dosisanpassung erforderlich sein (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Bei Therapie mit Aminoglykosiden ist vor Therapiebeginn und dann eine jährliche Kontrolle des Hörvermögens und des Gleichgewichts empfohlen. Hier sollten aufgrund der hohen dosisabhängigen Nephro- und Ototoxizität auch Serumspiegel-Kontrollen durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; Konsens). Spitzenspiegel sollen nach der dritten Infusion und Talspiegel sollen vor der dritten oder vierten Infusion bestimmt werden. Speziell bei Mukoviszidose soll anhand des Spitzenspiegels auch noch eine Dosisanpassung nach oben oder unten erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

Statement:

Zum Monitoring von Medikamentenunverträglichkeiten ist die klinische Überwachung vor allem in den ersten 4 Tagen wichtig, speziell bei Patient*innen mit vorbeschriebenen Reaktionen.

8.5 Wie sollte mit dem Auftreten von Unverträglichkeiten umgegangen werden?

Bei toxischen Medikamentennebenwirkungen muss eine Dosisanpassung oder ein Therapieabbruch je nach Klinik erfolgen. Medikamentenunverträglichkeiten sind bei Mukoviszidose-Patient*innen häufiger als bei anderen Patient*innen aufgrund der regelmäßigen und wiederholten Gabe ([149] [150]; Evidenzlevel 3). Diese können IgE-vermittelte allergische Reaktionen sein, in der Mehrzahl der Fälle ist jedoch kein spezifisches IgE nachweisbar. Die Symptome treten meist in den ersten 4 Tagen nach Therapiebeginn auf. Sie reichen von Hauterscheinungen, wie Pruritus, Urtikaria und Exanthemen über Drug-Fever, Bronchokonstriktion, neurologische, kardiologische und/oder gastrointestinale Symptome bis hin zum anaphylaktischen Schock. Eine Unterscheidung zwischen IgE-vermittelter und nicht-IgE-vermittelter Reaktion ist allein anhand der Schwere oder Art der Symptomatik nicht möglich. Beim Auftreten von Unverträglichkeiten soll je nach Art und Schweregrad entschieden werden, ob eine Fortführung der Therapie unter symptomatischen Maßnahmen (z. B. Antihistaminikagabe bei Pruritus) möglich ist oder ob die Therapie abgebrochen werden muss. Aufgrund der Häufigkeit von Unverträglichkeitsreaktionen bei teilweise fehlenden Therapie-Alternativen und prospektiv eher zunehmender Therapie-Notwendigkeit und -Intensität sollte die Durchführung einer Desensibilisierung ([150] [151]; Evidenzlevel 3) angedacht werden. Die hierzu durchgeführten Studien zeigen eine gute Erfolgsquote bei hoher Sicherheit.

Empfehlung

Bei Auftreten von Medikamentenunverträglichkeiten ist zwischen toxischen Nebenwirkungen und Überempfindlichkeitsreaktion bzw. Medikamentenallergien zu unterscheiden. Bei toxischen Nebenwirkungen kann eine Dosisanpassung, eine Intervallverlängerung oder ein Therapieabbruch notwendig sein. Bei milden bis moderaten Überempfindlichkeitsreaktionen sollten zunächst symptomatische Maßnahmen zum Einsatz kommen, bei schwereren Reaktionen ist ein Therapieabbruch sowie eine leitliniengerechte Therapie der Anaphylaxie notwendig. Vor Beginn einer neuerlichen Antibiotikatherapie mit einem Antibiotikum, bei dem Überempfindlichkeiten aufgetreten sind, sollte die Möglichkeit einer Desensibilisierung/Toleranzinduktion erwogen werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

8.6 Welche Supportivtherapie sollte während einer i. v. Antibiotikatherapie weitergeführt werden?

Empfehlung

Die Basistherapie bezüglich anderer bei Mukoviszidose betroffener Organsysteme ist weiterzuführen. Zur Unterstützung des positiven Effektes der i. v. antibiotischen Therapie sollte eine forcierte Sekretolyse bei gleichzeitig in Frequenz und Dauer intensivierter Physiotherapie durchgeführt werden. Eine vermehrte orale, enterale oder parenterale Energiezufuhr kann besonders bei pulmonalen Exazerbationen erwogen werden (Empfehlungsgrad B; starker Konsens).

8.7 Wie lange sollte eine i. v. Antibiotikatherapie durchgeführt werden?

Die optimale Dauer einer i. v. Antibiotikatherapie bei CF-Patient*innen ist nicht klar definiert. In den meisten Studien wird eine 14-tägige Dauer angegeben ([70] [154]; Evidenzlevel 4, [155]; Evidenzlevel 3). Es gibt aber auch Angaben zwischen mindestens 10 und bis zu 21 Tagen [70] [156]. Eine längere Therapiedauer hingegen verursache unnötige Kosten und fördere die Häufigkeit von allergischen Reaktionen. Patient*innen mit multiresistenten Keimen benötigen im Einzelfall eine längere Therapiedauer [70] (s. o.).

Empfehlung

Bei CF-Patient*innen mit chronischer PA-Infektion soll eine i. v. Antibiotikatherapie elektiv mindestens für 10, besser für 14 Tage durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Bei festgestellter Exazerbation soll die Dauer der i. v. Antibiotikatherapie 14 Tage betragen (Empfehlungsgrad A; Konsens). In Abhängigkeit vom klinischen Zustand der Patient*innen oder bei multiresistenten Keimen kann eine i. v. Antibiotikagabe bis zu 21 Tagen oder auch länger durchgeführt werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

8.8 Sollten i. v. Antibiotika mit inhalativen Antibiotika kombiniert werden?

Empfehlung
Die gleichzeitige inhalative und i. v. Therapie mit dem gleichen Antibiotikum oder einem Antibiotikum aus der gleichen Wirkstoffklasse soll nicht durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Unterschiedliche Antibiotika können inhalativ und i. v. kombiniert werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

8.9 Wann sollten i. v. verabreichte Antibiotika mit oralen Antibiotika kombiniert werden?

Empfehlung
Die zusätzliche Gabe oder die Weiterführung einer oralen PA-wirksamen Antibiotikatherapie während einer i. v. Antibiose soll die besondere Situation der Patient*innen berücksichtigen und liegt im Ermessen der Ärztin/des Arztes (Empfehlungsgrad A; Konsens).

8.10 Wann soll eine i. v. Antibiotikatherapie stationär durchgeführt werden?

Vorteile einer stationär durchgeführten i. v. Antibiose gegenüber der ambulanten Therapie sind die besseren Möglichkeiten zur Überwachung der Patient*innen und Einleitung intensivierter supportiver Maßnahmen bezüglich Physiotherapie, Sekretolyse, Verbesserung des Ernährungsstatus und bei schwer kranken Patient*innen Sauerstoffgabe und nichtinvasive Beatmung bei akuten pulmonalen Exazerbationen.

Empfehlung

Patient*innen mit schweren pulmonalen Exazerbationen sollen stationär behandelt werden. Dies gilt auch für Patient*innen mit Medikamenten-Unverträglichkeiten in der Anamnese sowie Patient*innen, bei denen weitere diagnostische Maßnahmen und Therapieanpassungen durchgeführt werden müssen (z. B. Einstellung Diabetes mellitus, Optimierung der Ernährungssituation, Beatmungseinstellung, Endoskopien). Bei allen Patient*innen, speziell bei Kindern, soll die häusliche und die soziale Situation besonders kritisch überprüft werden, um eine ambulante Therapie effektiv und sicher durchzuführen; im Zweifelsfall wird hier deutlich großzügiger die stationäre Aufnahme empfohlen (Empfehlungsgrad A; Konsens).

8.11 Unter welchen Voraussetzungen und wie kann eine Antibiotikatherapie ambulant durchgeführt werden?

Empfehlung

Eine Antibiotikatherapie soll ambulant durchgeführt werden, wenn bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind: Patient*innen befinden sich in stabilem klinischen Zustand. Es liegen keine Unverträglichkeiten vor. Patient*innen haben eine Unterstützung zu Hause; sie sind nicht alleine während der Antibiotikagaben oder es gibt eine Zusammenarbeit mit Apotheken bzw. Pflegediensten. Patient*innen können kognitiv eine Antibiotikatherapie ambulant zu Hause durchführen. Patient*innen sind geschult im Umgang mit Medikamenten und Hygiene und können sich im Notfall melden. Patient*innen sind einverstanden (Einwilligungserklärung) (Empfehlungsgrad A; Konsens).

9 Supportive Therapien bei PA-Erstnachweis

9.1 Sollte mit hypertoner Kochsalzlösung oder mit Dornase alfa inhaliert werden? Sollen Physiotherapie und Sport nach PA-Erstnachweis verändert werden?

Empfehlungen
Unabhängig von einer PA-Kolonisation soll eine Einzelfallentscheidung für oder gegen die Inhalation von Dornase alfa oder hypertoner Kochsalzlösung getroffen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Unabhängig von einer PA-Kolonisation soll möglichst früh nach der Diagnosestellung der CF mit Physiotherapie und altersabhängig auch mit Sport begonnen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

10 Supportive Therapien bei chronischer PA-Infektion

10.1 Sollte die bestehende supportive Therapie im Falle einer chronischen PA-Infektion angepasst werden?

Die Supportivtherapie ist als Dauerbehandlung zu verstehen, die unabhängig von der jeweiligen bakteriellen Besiedlung der Atemwege stattfindet. Dabei hängt es vom Alter der Patient*innen und der Art bzw. Schwere der Symptomatik und von weiteren Kontextfaktoren ab, welche Supportivtherapie in welchem Ausmaß empfohlen bzw. durchgeführt wird. Grundsätzlich wird die Supportivtherapie bei chronischer PA-Infektion weitergeführt. Aufgrund der zu erwartenden Zunahme der respiratorischen Symptome bei einer chronischen PA-Infektion kann eine Anpassung der supportiven Therapie sinnvoll sein, bspw. in einer Erhöhung der Intensität und/oder Frequenz der Physiotherapie, der Trainingstherapie und des Sports, der psychologischen und sozialen Beratung oder in der Durchführung einer Rehabilitationsmaßnahme. Medikamentöse Anpassungen der supportiven Therapie, bspw. der Inhalationstherapie, können je nach Bedarf ebenfalls sinnvoll sein.

Empfehlung
Eine Anpassung der bestehenden supportiven Therapien kann bei einer chronischen PA-Infektion sinnvoll sein (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.2 Sollten über die bestehenden Therapien hinaus im Falle einer chronischen PA-Infektion zusätzliche supportive Therapien eingesetzt werden?

Statement:

Es existiert für die meisten supportiven Therapien mit Ausnahme der adjuvanten Makrolidtherapie derzeit kein Hinweis, dass aufgrund einer chronischen PA-Infektion über die bestehenden Therapien hinaus zusätzliche supportive Therapien eingesetzt werden sollten.

10.3 Wann, wie häufig und in welcher Dosierung sollten hyperosmolare Kochsalzlösung und/oder rhDNAse und/oder Mannitol bei chronischer PA-Infektion eingesetzt werden?

Empfehlung
Eine chronische PA-Infektion soll zum Anlass genommen werden, den Einsatz der sekretolytischen Inhalativa rhDNAse, Mannitol und hyperosmolare Kochsalzlösung erneut zu überprüfen und ggf. zu intensivieren (Empfehlungsgrad A; Konsens). Eine Umstellung bzw. Ergänzung der Therapie auf bzw. mit rhDNAse kann bei chronischer PA-Infektion erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.4 Gibt es eine Indikation für Acetylcystein (inhalativ, oral oder i. v.) bei chronischer PA-Infektion?

Empfehlung
Die Gabe von Acetylcystein oral kann bei Mukoviszidose unabhängig von einer PA-Infektion erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.5 Welchen Stellenwert haben antiinflammatorische Substanzen: inhalative und systemische Kortikosteroide, Ibuprofen bei chronischer PA-Infektion?

Empfehlungen

Inhalative Kortikosteroide sollen zur supportiven Behandlung einer chronischen PA-Infektion nicht eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Die Hochdosistherapie mit Ibuprofen kann bei Progression der Lungenerkrankung im Rahmen einer chronischen PA-Infektion je nach Symptomen und Alter erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Eine langfristige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden soll für die supportive Behandlung einer chronischen PA-Infektion nicht eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

10.6 Welchen Stellenwert haben Betamimetika und Anticholinergika bei chronischer PA-Infektion

Empfehlungen
Bei Patient*innen mit bronchialer Konstriktion in Folge einer Inhalationstherapie mit z. B. Antibiotika sollen bevorzugt kurzwirksame Betamimetika vorbeugend 10–15 Minuten vor der Therapie inhaliert werden (Empfehlungsgrad: A; Konsens). Bei Unverträglichkeit von Betamimetika sollte die Gabe von Anticholinergika erfolgen (Empfehlungsgrad B; Konsens).

10.7 Welchen Stellenwert haben orale Makrolide, insbesondere Azithromycin bei chronischer PA-Infektion?

Empfehlung
Azithromycin kann als Therapie bei chronischer PA-Infektion eingesetzt werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.8 Sollen die Frequenz, die Intensität und die angewendeten Maßnahmen der Physiotherapie bei chronischer PA-Infektion angepasst werden?

Empfehlung
Eine Intensivierung der Frequenz und der Intensität der physiotherapeutischen Maßnahmen sollte bei chronischer PA-Infektion abhängig vom klinischen Zustand erfolgen (Empfehlungsgrad B; starker Konsens).

10.9 Sollen Trainingstherapie und Sport bei chronischer PA-Infektion angepasst werden?

Empfehlung
Die Intensivierung von Trainingstherapie und Sport kann bei chronischer PA-Infektion erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.10 Ist eine stationäre oder ambulante rehabilitative Maßnahme bei chronischer PA-Infektion sinnvoll?

Empfehlung
Eine stationäre Rehabilitation kann bei chronischer PA-Infektion erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.11 Sollen spezifische psychologische und soziale Beratungen bei chronischer PA-Infektion über das Bestehende hinaus angeboten werden?

Empfehlung
Die Anpassung von bestehenden psychologischen und sozialen Beratungen kann je nach individuellem Bedarf erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.12 Soll die Ernährung inkl. Nahrungsergänzungsmittel und Probiotika bei chronischer PA-Infektion angepasst werden?

Empfehlung
Eine spezifische Anpassung der Ernährung inkl. Nahrungsergänzungsmitteln kann bei chronischer PA-Infektion, u. a. in Abhängigkeit vom Ernährungszustand, individuell erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Der Einsatz von Probiotika kann bei chronischer PA-Infektion im Rahmen von antibiotischen Therapien erwogen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.13 Soll eine organspezifische Therapie bzw. eine Korrektoren-/Potentiatorentherapie bei chronischer PA-Infektion angepasst werden?

Empfehlung
Eine chronische PA-Infektion kann zum Anlass genommen werden, die organspezifischen Therapien und den Einsatz von CFTR-Modulatoren zu überprüfen (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

10.14 Welchen Stellenwert haben komplementäre Therapieverfahren bei chronischer PA-Infektion?

Empfehlungen
Der Einsatz komplementärer Therapieverfahren soll nicht zum Unterlassen der Standardtherapie führen (Empfehlungsgrad A; Konsens). Komplementäre Therapieverfahren können für die alleinige Behandlung der chronischen Infektion mit PA nicht empfohlen werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

11 Obere Atemwege

11.1 Welchen Stellenwert hat der Nachweis von PA in den oberen Atemwegen (OAW)?

Bei Patient*innen mit CF sind die oberen Atemwege und Nasennebenhöhlen (NNH) ein Ort der Erst- und Dauerbesiedlung mit Problemkeimen wie PA. Dabei unterscheidet sich das Besiedlungsmuster in beiden Atemwegsetagen in frühen Besiedlungsphasen ([196]; Evidenzlevel 3). Über die Jahre gleicht es sich an, sodass bei chronischer PA-Besiedlung der OAW der Problemkeim zu 96 % auch in den unteren Atemwegen gefunden wurde ([11]; Evidenzlevel 2, [197]; Evidenzlevel 2, [198] [199]). In Biofilmen in den NNH kommt es zur immunologischen Anpassung und Diversifizierung der Pseudomonaden vor dem möglichen Absiedeln in die Lunge ([200] [201]; Evidenzlevel 2). Auch hier werden mukoide Wuchsformen nachgewiesen, und wir erwarten, dass eine Eradikation v. a. vor der Änderung des Phänotyps möglich ist, sodass eine rechtzeitige Erfassung des Keims in diesem Habitat angestrebt werden sollte.

Weiterhin persistiert der Problemkeim nach Transplantation einer PA-freien Lunge in den OAW. Von hier aus kommt es i. d. R. zur abtropfenden Neubesiedlung in das Transplantatorgan, mit vermuteter Bedeutung für Entzündung und Abstoßungsreaktionen ([202] [203]; Evidenzlevel 2).

Ähnlich zahnärztlichen Behandlungen stellen HNO-Operationen besondere Risikofelder zur Akquisition von PA dar ([204]; Evidenzlevel 4).

11.2 Wie häufig sollten mikrobiologische Untersuchungen aus den oberen Atemwegen (OAW) und Nasennebenhöhlen erfolgen?

Empfehlung
Bei Erstnachweis mit PA und ggf. nach Beendigung der Eradikationstherapie soll auch eine mikrobiologische Untersuchung der oberen Atemwege (nasale Proben) erfolgen, um eine Besiedlung/Persistenz in diesem Segment zu erkennen (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

11.3 Wie sollten diese Proben gewonnen werden (Nasenabstrich vs. nasale Lavage, Technik der Probengewinnung)?

Empfehlung
Nasale Proben sollen durch Nasenspülungen (1–2-mal 10 ml NaCl 0,9 %ig) gewonnen werden. Wenn das nicht möglich ist, soll ein tiefer Nasenabstrich erfolgen. Im Rahmen von HNO-Operationen soll Material aus oberen und unteren Atemwegen für die mikrobiologische Analyse gewonnen werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

11.4 Wie sollte die Therapie durchgeführt werden? Wie sollten Medikamente in den OAW appliziert werden?

Empfehlung
Zur Eradikation von PA aus den oberen Atemwegen sollte ab dem Schulalter nach entsprechender Schulung mit Antibiotika Aerosol lokal therapiert werden, idealerweise mit einem geeigneten Applikationsgerät, das eine hohe Deposition erzeugt (Empfehlungsgrad B; Konsens).

11.5 Welche Medikamente sollen verwendet werden?

Berichte einer Eradikation von isoliert in den OAW oder in beiden Etagen erfassten Pseudomonaden mit sinunasaler vibrierender Inhalation von Antibiotika wie Tobramycin, Colistin oder Aztreonamlysin wurden publiziert ([198] [214] [215]; Evidenzlevel 4,2, 1).

Die alleinige Antibiotika-Inhalation über den Mund zur PA-Eradikation aus dem Atemwegssystem birgt das Risiko einer Erreger-Persistenz in den OAW und NNH. Es ist denkbar, dass eine bronchiale Eradikation erreicht wird, aber in den NNH durch niedrige Blutspiegel des inhalierten Medikaments Pathogene selektiert werden. Entsprechend kann eine Resistenzentwicklung erfolgen sowie nach Abschluss der Antibiotikatherapie eine Neubesiedlung der Lunge aus den OAW (postnasal drip).

Empfehlung
Die für die pulmonale Inhalation zugelassenen Antibiotika sollten für die nasale Applikation verwendet werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

11.6 Welchen Stellenwert hat die supportive Therapie?

Empfehlung
Therapeutische Nasenspülungen (ca. 250 ml NaCl 0,9 %) sollen zur Entfernung von Sekret und Krusten eingesetzt werden. Bei der supportiven Therapie mit Nasenspülungen und sinunasaler Inhalation soll auf die hygienische Aufarbeitung der Hilfsmittel und Inhalationssysteme geachtet werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

11.7 Welche Indikationen gibt es für ein chirurgisches Vorgehen?

Die Keim-Eradikation durch operative Maßnahmen ist nicht möglich, sie impliziert Risiken zur Keim-Akquisition. In Kombination mit supportiven Maßnahmen und Antibiotikagaben (s. u.) kann eine indizierte HNO-Operation hilfreich sein, auch für eine Eradikation. Die Operation soll die Medikamentendeposition und die Wiederbelüftung wieder verbessern.

Empfehlung
Für die chronische Rhinosinusitis bei CF sollte ein chirurgisches Vorgehen erfolgen, wenn die konservativen Maßnahmen ausgeschöpft sind und der Leidensdruck hoch ist. Das Ziel der Operation ist die Beseitigung der Obstruktion z. B. durch Polyposis (Empfehlungsgrad B; Konsens).

11.8 Wie sollte die konservative Therapie im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs der OAW erfolgen?

Es wurden bisher kein Konsensus zur konservativen perioperativen Versorgung von CF Patient*innen rund um eine HNO-Operation definiert.

Wichtig sind folgende Aspekte [204]:

1. Auch schon im HNO-Warteraum bestehen erhöhte Risiken einer PA-Akquisition, daher ist eine Segregation erforderlich.

2. Intraoperativ bestehen Risiken bei Spülungen/Bohren/Shaven sowie im Rahmen der Anästhesie (Intubation/Katheter/Absaugungen), daher sollen Spülflüssigkeit/Rhinoskope mit niedrigem PA-Risiko verwendet werden.

3. Postoperativ besteht eine zusätzlich durch Krusten, Sekrete und abgetragene Flimmerepithelien verstärkte Clearancestörung.

Daher besteht eine erhöhte Notwendigkeit von mikrobiologischen Analysen zur Erfassung einer neuen PA-Besiedlung.

Empfehlungen

Zur Entfernung von Krusten und Sekreten können nasale Lavagen erfolgen (i. d. R. mit 250 ml isotoner oder leicht gepufferter Kochsalzlösung) (Empfehlungsgrad 0; Konsens). Zur Verlaufskontrolle sollten HNO-Vorstellungen erfolgen, um ggf. die Notwendigkeit einer chirurgischen Nachsorge zu evaluieren (Empfehlungsgrad B; Konsens). Zur Rezidivprophylaxe sollten topische Steroide als Nasenspray über wenigstens 3 Monate postoperativ genutzt werden (Empfehlungsgrad B; Konsens). Mukolytische Substanzen (hypertone Saline oder Dornase alfa) und Antibiotika bei entsprechendem Keimnachweis können als vibrierende Aerosole in die Nasennebenhöhlen appliziert werden (Empfehlungsgrad 0; Konsens).

11.9 Antibiotische Therapie im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs

Empfehlung
Die Antibiotikagabe sollte sich an dem präoperativ bekannten Keimspektrum der Patient*innen orientieren und an Hand der postoperativen mikrobiologischen Befunde angepasst werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

12 Radiologie

12.1 Wann sollte eine bildgebende Diagnostik erfolgen? Wie oft? Verlauf?
12.2 Ist eine Änderung der Indikation zur radiologischen Diagnostik bei PA-Infektion erforderlich?

Schnittbildgebende Verfahren (CT und MRT) sind sensitiver für eine Verschlechterung der Lungenerkrankung als die Lungenfunktionsprüfung ([216] [217]; Evidenzlevel 4,3). Zudem sind CT und MRT sensitiver als der Röntgenthorax in der Erfassung struktureller Lungenveränderungen ([218]; Evidenzlevel 3). Zur Sonografie der Lunge bei CF gibt es keine ausreichende Evidenz.

Die CT stellt den Goldstandard für die Darstellung des Lungenparenchyms und der Atemwege dar. Die Vorteile einer 3D-Akquisition überwiegen den röntgenstrahlensparenden Algorithmus des sequenziellen CT. Die hohe Ortsauflösung erlaubt eine Darstellung bis weit in die Peripherie. Neben einer visuellen Auswertung erlauben die Datensätze eine (noch nicht klinisch etablierte) computerisierte Quantifizierung (Computer-aided diagnosis). Zudem erlauben sie eine sehr gute Verlaufsbeurteilung. Im Vergleich zur Projektionsradiografie ist die Strahlenexposition höher, was aber durch die erheblich bessere diagnostische Genauigkeit kompensiert wird.

Die MRT stellt eine strahlenfreie Alternative zur CT dar, bei geringerer Ortsauflösung der Lungenstruktur und deutlich längerer Untersuchungszeit (ca. 15–30 min). Die MRT bietet allerdings den Vorteil einer funktionellen Bildgebung wie Ventilation und Perfusion, mittlerweile auch ohne Einsatz eines Kontrastmittels oder inhalativer Gase ([218]; Evidenzlevel 3). Auch wenn die MRT-Technik generell weit verbreitet ist, sollte aktuell die MRT der Lunge an speziellen Zentren mit ausreichender Expertise erfolgen.

Empfehlungen

Bei Erstnachweis einer PA-Infektion soll eine Schnittbildgebung des Thorax in Abhängigkeit vom klinischen Zustand erfolgen (Empfehlungsgrad A; Konsens). Weitere Schnittbildgebung soll in Abhängigkeit vom langfristigen klinischen Verlauf erwogen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Die Beteiligung einschließlich Infektionen der oberen Atemwege/Nasennebenhöhlen bei Mukoviszidose kann die Infektion der unteren Atemwege modifizieren ([11]; Evidenzlevel 2, [223]; Evidenzlevel 3). Die bildgebenden Befunde der Nasennebenhöhlen (NNH) sind nicht spezifisch für einen PA-Befall bzw. ist die Korrelation der NNH-Veränderungen mit dem Infektionsstatus noch nicht ausreichend untersucht. Sie sollte bevorzugt mittels MRT erfolgen, um eine Strahlenexposition bei den jungen Patient*innen zu vermeiden. Alternativ kann in Ausnahmefällen ein CT erfolgen. Mittels MRT können sicher Polypen von Schleimhautschwellung und Mukopyocelen differenziert werden ([199], Abstract; [224]; Evidenzlevel 2; [225]; Evidenzlevel 3).

Empfehlung
Bei Erstnachweis einer PA-Infektion sollte eine Schnittbildgebung der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom klinischen Zustand erwogen werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

12.3 Wie beeinflussen die Befunde die Therapie der PA-Infektion?

Befunde in den schnittbildgebenden Verfahren können eine Therapieintensivierung erforderlich machen oder eine weitergehende diagnostische Abklärung auslösen. Insbesondere die mukoidbildende Form der PA-Infektion scheint mit einem schwereren Befund in der Schnittbildgebung und einer schnelleren Bildung und Verschlechterung von Bronchiektasen einherzugehen ([226]; Evidenzlevel 2). Ferner ist ein erhöhter Schweregrad der Bronchiektasie schließlich mit einer erhöhten Exazerbationsrate assoziiert ([227]; Evidenzlevel 3). Weitere Befunde wie Konsolidierungen und Atelektasen als Zeichen einer Exazerbation ([228]; Evidenzlevel 1), Verschlechterung der Lungendurchblutung, dilatierte Bronchialarterien etc. können eine invasive Diagnostik und Therapie (z. B. den Ort für eine BAL während einer Bronchoskopie) steuern oder die medikamentöse Therapie unmittelbar beeinflussen.

Schnittbildgebende Verfahren sind sensitiv im Nachweis eines Therapieeffektes. In einer Therapiestudie konnte mittels CT eine Befundbesserung unter inhalativer Therapie mit Tobramycin in klinisch stabilen Patient*innen mit positivem PA-Nachweis über mehr als 6 Monate gezeigt werden ([229]; Evidenzlevel 4). Einzelne Studien konnten ebenfalls zeigen, dass sich schnittbildgebende Verfahren auch zur Verlaufskontrolle einer i. v. antibiotischen Therapie bei pulmonaler Exazerbation eignen ([230]; Evidenzlevel 4, [218]; Evidenzlevel 3).

Die Infektion mit PA der NNH korreliert nicht spezifisch mit den Symptomen der oberen Atemwege ([223]; Evidenzlevel 3). Aus dem bildgebenden Befundmuster NNH allein ergibt sich keine OP-Indikation, jedoch sind dynamische Verläufe mit ausgeprägter Polyposis insbesondere in Wachstumsphasen möglich. Es kann unabhängig vom Patient*innenalter sinnvoll sein, die MRT der NNH in Abständen zu wiederholen, um den Verlauf abzuschätzen ([225] [231]; Evidenzlevel 3). Eine Entscheidung zur Therapie der NNH wird in Zusammenschau der klinischen und bildgebenden Befunde getroffen [199].

Empfehlung
Radiologische Befunde sollen zur Optimierung des Therapiemanagements der oberen und unteren Atemwege herangezogen werden (Empfehlungsgrad A; Konsens).

13 Informationsstrategie Patient*innen und Ärzt*innen-Patient*innen-Interaktion

Anmerkung: Der Begriff „Patient*in“ soll hier und im Folgenden auch Eltern bzw. andere Sorgeberechtigte oder Partner*innen umfassen.

13.1 Wann soll die Patient*in eine Basisinformation über die besondere Rolle erhalten, die eine mögliche Besiedlung der Lunge mit PA bei CF spielt?

Empfehlung

In engem zeitlichem Zusammenhang mit der Diagnose der CF sollte der/die verantwortliche Ärzt*in den Patient*innen in einem Gespräch speziell über die Problematik einer möglichen Besiedlung der CF-Lunge durch PA sowie über die Möglichkeit und die Notwendigkeit einer Eradikationstherapie informieren. Über die wesentlichen Inhalte des Gesprächs sollten die Patient*innen zusätzlich eine standardisierte schriftliche Information erhalten (Empfehlungsgrad B; Konsens).

13.2 Ist es notwendig, die Basisinformation über die mögliche Besiedlung der Lunge mit PA regelmäßig zu aktualisieren?

Empfehlung
Der/die Ambulanzärzt*in sollte sich planmäßig, möglichst mindestens einmal im Jahr, vergewissern, dass das Grundwissen zur möglichen PA-Infektion und des Umgangs damit bei dem/der Patient*in vorhanden ist (Empfehlungsgrad B; Konsens).

13.3 Welche Informationen benötigen Patient*innen für die Einhaltung des Regimes zur rechtzeitigen Diagnosestellung der Besiedlung der Lunge mit PA?

Empfehlung
Ärzt*in und Patient*in sollten gemeinsam das konkrete Vorgehen zur Umsetzung der diagnostischen Strategie planen. Der Plan sollte schriftlich formuliert und bei relevanten Veränderungen aktualisiert werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

13.4 Welche Informationen sind auf die Frage von Patient*innen nach Präventionsmöglichkeiten zu geben?

Empfehlung
Die verantwortliche Ärzt*in soll die Patient*innen über die Regeln in der Ambulanz bzw. auf der Station informieren, mit denen eine Übertragung von Krankheitserregern verhindert werden soll. Diese Informationen sollen im Gespräch mit den Patient*innen regelmäßig, möglichst jährlich, aktualisiert werden (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

13.5 Welche Informationen für die Patient*innen sind erforderlich, wenn PA erstmals nachgewiesen wurde?

Empfehlungen

Beim ersten Nachweis von PA soll die verantwortliche Ärzt*in unbedingt ein Gespräch mit der Patient*in führen, in dem das weitere Vorgehen und die Bedingungen für einen Therapieerfolg erläutert werden (Empfehlungsgrad A; Konsens) Die Patient*in sollte außerdem schriftliche Informationen dazu erhalten (Empfehlungsgrad B; Konsens). Die verantwortliche Ärzt*in soll sich vergewissern, dass die Patient*in über eine angemessene Inhalationstechnik verfügt (Empfehlungsgrad A; Konsens).

13.6 Welche Informationen benötigt die Patient*in nach Abschluss der Eradikationstherapie?

Empfehlung

Das weitere Informationsregime richtet sich nach dem Behandlungserfolg. Auf eine sorgfältige Klärung des Status der Patient*in nach Abschluss der Eradikationstherapie sollte besonderer Wert gelegt werden. Für einen zweiten Therapieversuch sollten zusätzliche Maßnahmen zur Förderung der Adhärenz und Sicherstellung einer effizienten Inhalationstechnik erwogen werden. Dazu sollten evtl. Physiotherapeut*innen und/oder psychosoziale Mitarbeiter*innen mit herangezogen werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

13.7 Welche Basisinformationen über die Besonderheiten der chronischen PA-Infektion soll die Patient*innen erhalten, um ein ausreichendes Verständnis der neuen Phase der Erkrankung sicherzustellen? Wie sollte die Kommunikation im weiteren Verlauf der Erkrankung erfolgen?

Empfehlung

Patient*innen sollen über die möglichen Folgen der chronischen Infektion mit PA informiert werden. Dazu gehören die mögliche chronische Verschlechterung der Lungenfunktion, die Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrades von akuten behandlungsbedürftigen Ereignissen (Exazerbationen) und die Schädigung des Lungengewebes. Patient*innen sollen darüber informiert werden, welche grundsätzlichen Therapieempfehlungen und damit Änderungen in der Therapie nach Leitlinienempfehlung evidenzbasiert sind. Zu diesen Fragen, wie zu den folgenden, soll den Patient*innen eine verständliche schriftliche Patient*inneninformation ausgehändigt werden (Muster siehe Leitlinie) (Empfehlungsgrad A; Konsens).

Empfehlungen

Die Durchführung der Therapie soll bei jedem Arztbesuch thematisiert werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Änderungen der Therapie sollten in Abhängigkeit von Nebenwirkungen, fehlender Zeit zur Durchführung der Therapie, Verschlechterung des klinischen Verlaufs, neuen klinischen Befunden, die eine Umstellung indizieren, fehlendem Ansprechen auf eine Therapie und dem Einsatz neuer Therapien besprochen werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

13.8 Welche Informationen über die Wirkungsweise des Antibiotikums in der suppressiven Therapie soll die Patient*in/sollen die Angehörigen erhalten, um die eigenverantwortliche Beteiligung der Patient*innen/der Angehörigen an der Therapie der chronischen PA-Infektion zu unterstützen?

Empfehlung

Der/die Patient*in soll über das Konzept der Suppressionstherapie in Abgrenzung zu einer Eradikationstherapie ausführlich aufgeklärt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Um die dauerhafte aktive Beteiligung der Patient*innen bei der Durchführung der Therapie zu sichern, sollte das Konzept der Suppressionstherapie nicht nur zu Behandlungsbeginn, sondern auch im Behandlungsverlauf immer wieder angesprochen werden (Empfehlungsgrad B; Konsens).

13.9 Wie kann die Kommunikation zwischen Patient*innen/Angehörigen und Ärzt*in hinsichtlich der Vermeidung bzw. Erkennung von unerwünschten Nebenwirkungen der Therapie der chronischen PA-Infektion erfolgreich gestaltet werden?

Empfehlung
Die Patient*in soll über mögliche Nebenwirkungen neu verordneter Therapien aufgeklärt werden. Dabei sollen die häufigsten Nebenwirkungen konkret angesprochen und deren Bedeutung für die Therapie erklärt werden (Obstruktion, Husten) (Empfehlungsgrad A; starker Konsens). Eine Überprüfung der Inhalationstechnik soll mindestens einmal jährlich erfolgen (Empfehlungsgrad A; starker Konsens).

13.10 Welche Informationen sollen zwischen Ärzt*in und Patient*innen/Angehörigen ausgetauscht werden, um damit Belastungen und Ängste der Patient*innen/Angehörigen in Bezug auf die Therapie der chronischen PA-Infektion zu reduzieren?

Empfehlung

Die Ängste und Belastungen der Patient*innen im Zusammenhang mit der Therapie sollen aktiv erfragt werden. Der/die Patient*in soll individuell nach seinen/ihren Bedürfnissen über Nebenwirkungen aufgeklärt werden (Empfehlungsgrad A; Konsens). Die Häufigkeit, Schwere und Bedeutung von Nebenwirkungen sollten ausführlich erklärt werden. Bei stationärer Antibiotikatherapie sollte die einweisende Ambulanzärzt*in für Rückfragen der Patient*innen zur Verfügung stehen (Empfehlungsgrad B; Konsens).

Muster für die Patient*inneninformation für die Erst- und die chronische PA-Infektion sowie eine Planungshilfe für die respiratorischen Proben mit tabellarischer Übersicht für die mikrobiologische Diagnostik finden sich im Anhang der Leitlinie.

Interessenkonflikt

Eine Übersicht der Interessenkonflikt findet sich im Internet unter http://awmf.org; AWMF-Registernummer 026-022

Danksagung

Für die Erarbeitung der Leitlinie wurde das Leitlinienportal der CGS User Group verwendet (https://www.guideline-service.de/). Die Kosten dafür wurden vom Mukoviszidose e. V. (gemeinnützige Patientenorganisation) übernommen. Die Leitlinienentwicklung wurde durch das Mukoviszidose Institut gGmbH (Tochtergesellschaft des Mukoviszidose e. V.) durch die Bereitstellung von personellen Ressourcen für Koordination, Leitliniensekretariat und ebm-Methodik unterstützt. Die Entwicklung der Mukoviszidose-Leitlinien wurde außerdem durch die Fachgesellschaften GPP, die DGP und die DGKJ finanziell unterstützt. Die Leitlinie wurde erarbeitet mit Unterstützung eines AWMF-zertifizierten Moderators (PD Dr. Helmut Sitter).

^a Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. (DGP), federführende Fachgesellschaft

^b Mukoviszidose Institut gGmbH (MI)

^c Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ)

^d Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e. V. (DGHM)

^e Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e. V. (DGPI)

^f Deutsche Röntgengesellschaft e. V. (DRG)

^g Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie e. V. (GPP), federführende Fachgesellschaft

^h Deutsche Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e. V. (DGHNO)

ⁱ Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE)

^j Österreichische Gesellschaft für Pneumologie (ÖGP)

^k Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ)

^l Mukoviszidose e. V.

^m Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie (GPR)

ⁿ Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI)

^o Deutscher Verband für Physiotherapie (ZVK) e. V.

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Artikel online veröffentlicht:
13. Februar 2024