Z Gastroenterol 2017; 55(08): e57-e299
DOI: 10.1055/s-0037-1605065
Kurzvorträge
Leber und Galle
Leberfett und Leberfibrose – neue therapeutische targets: Freitag, 15 September 2017, 13:00 – 14:20, St. Petersburg/Forschungsforum 1
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

4-O'-Methylhonokiol wirkt antifibrotisch bei alkoholbedingter Leberschädigung durch Hochregulation von Matrixmetalloproteinasen und Hemmung der Sternzellaktivierung

Authors

  • E Patsenker

    1   Universitätsspital, Zürich, Schweiz

  • A Chicca

    2   Universität, Bern, Schweiz

  • V Petrucci

    2   Universität, Bern, Schweiz

  • S Moghadamrad

    2   Universität, Bern, Schweiz

  • A de Gottardi

    2   Universität, Bern, Schweiz

  • J Gertsch

    2   Universität, Bern, Schweiz

  • N Semmo

    2   Universität, Bern, Schweiz

  • F Stickel

    1   Universitätsspital, Zürich, Schweiz
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Publication History

Publication Date:
02 August 2017 (online)

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Die alkoholische Lebererkrankung (ALD) ist eine Hauptursache der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms. Das Endocannabinoidsystem beeinflusst die Entstehung und den Verlauf chronischer Leberkrankheiten, wobei die Stimulation des Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2) hepatoprotektive Effekte auslöst. In der vorliegenden Studie wurde der Effekt eines CB2-Agonism durch 4'-O-Methylhonokiol (MHK), einem Biphenyl aus Magnolia grandiflora, auf die Leberfibrose in einem Mausmodell der alkoholischen Leberfibrose untersucht.

Alkoholbedingte Fibrose wurde bei C57Bl/6 Mäuse über 5 Wochen mit einer Kombination aus Ethanol (10% vol/vol) und Tetrachlorkohlenstoff (CCl4; 1 ml/kg) induziert. Dabei wurden die Tiere mit MHK (5 mg/kg) oder Vehikellösung behandelt. Der entstandene Leberschaden wurde mittels Serum-AST und -ALT, sowie durch Histologie, Gen- und Proteinexpression ermittelt. Endocannabinoide (ECs) und verwandte Fettsäuren wurden durch Flüssigkeitschromatografie und Massspektrometrie (LC-MS) in Lebergewebsproben gmessen. Die Wirkung von MHK wurde ausserdem bei TGFbeta1-aktivierten Hepatischen Sternzellen untersucht (HSC).

MHK verminderte histologisch die alkoholische Leberfibrose, und bewirkte eine vermehrte Expression der Matrixmetalloproteinasen (MMP) -2, -3, -9 und -13, sowie eine Herabregulation der CB1-Rezeptor mRNA. Lebernekrose und -entzündung zeigten sich nur leicht gebessert, während die IL-10 mRNA signifikant erhöht und die IFNgamma, Mcl-1, JNK1 und RIPK1 Expression durch MHK Behandlung normalisiert wurden. Die Lebergewebsspiegel von Anandamide (AEA) und N-Acetylethanolamin (NAE) waren durch MHK erhöht, während die Expression der Fettsäuresynthase und Diacylglycerol-O-Acyltransferase 2 vermindert waren. In vitro zeigte MHK eine Hemmung der HSC-Aktivierung und induzierte Apoptose durch Induktion von bak1 und bcl-2.

MHK zeigt antifibrotische und hepatoprotektive Wirkung in einem experimentellen Tiermodell der alkoholischen Leberschädigung durch Hochregulation der MMPs, AEA und NAEs und einer Hemmung der HSC-Aktivierung als Hinweis auf einen möglichen therapeutischen Ansatz bei ALD.