Zielgerichtete Systemtherapie des metastasierten NSCLC: RET-Mutation als Resistenzmechanismus gegenüber ALK-Inhibitor

Einleitung:

Der Nachweis einer therapierbaren Mutation beim metastasierten NSCLC ermöglicht häufig eine palliative Systemtherapie mit gutem Ansprechen und relativ langen Überlebenszeiten. Ein prinzipielles Problem bei der zielgerichteten Systemtherapie ist die Induktion von Resistenzmutanten, für die keine spezifischen Medikamente zur Verfügung stehen. Wir berichten über einen ungewöhnlichen Resistenzmechanismus gegenüber einem ALK-Inhibitor.

Kasuistik:

Bei einer 55-jährigen Frau (Nie-Raucherin) wurde in 01/2017 ein metastasiertes NSCLC diagnostiziert. Für EGFR und ROS1 jeweils WT, für ALK kräftige positive Reaktion bei der ICH, FISH schwierig zu interpretieren. Aufgrund des Remissionsdruckes zunächst Therapie mit Carboplatin/Vinorelbin (2 Zyklen), nach Klärung der Molekularbiologie dann Therapie mit Crizotinib in 02/2017. Nach initial gutem Ansprechen (Tumorregression) nach 5 Monaten Zeichen eines PD, mit neu aufgetretenen Lebermetastasen. Eine Liquid Biopsy wurde beauftragt. Aufgrund der PD-L1-Expression von 90% Therapie mit Pembrolizumab (2 mg/kg KG, q21 d). Auch hierunter deutlicher Tumorprogress.

Molekularpathologische Begutachtung der Liquid Biopsy:

Nachweis einer aktivierenden EML4-ALK Translokation sowie einer aktivierenden Mutation in RET (Veränderung im Protein p.V804 M; Genveränderung c.2410G>A).

Interpretation:

Aktivierende Mutation in RET bislang nur beim medullären Schilddrüsenkarzinom bekannt [Forbes et al., Nucleic Acids Res 2015, 43: D805 – 811]. Bislang keine Publikation zum Nachweis einer RET-Mutation als Resistenzmechanismus gegenüber ALK-Inhibitoren.

Schlussfolgerung:

In einer präklinischen Studie wurde Aktivität des ALK-Inhibitors ALECTINIB auf die RET p.V804 M Mutation gezeigt [Kodama et al., Mol Cancer Ther 2014, 13: 2910 – 18]. Im Sinne eines individuellen Heilversuches wurde bei der Patientin eine Therapie mit ALECTINIB begonnen. Die RET-Mutation ist ggf. auch die Erklärung für die fehlende Wirksamkeit des Checkpoint-Inhibitors.