Einfluss von mtDNA Mutationen auf die Glucosehomöostase und die Fettakkumulation in der Leber im Alter

Mutationen in den mitochondrial kodierten Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe führen zu mitochondrialer Dysfunktion, einem gestörten Stoffwechsel und können so zur Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) beitragen. Es war das Ziel dieser Studie, die Auswirkungen verschiedenen mtDNA Mutationen auf den Blutglucosespiegel und die Fettverteilung im Altersverlauf zu untersuchen.

Für 3, 6, 9 und 12 Monate alte C57BL/6NTac Mäuse (Kontrolle) und Mäuse der conplastischen Stämme C57BL/6NTac-mt^BPL/1J (Mutationen: ND5, COX3) mtBPL, C57BL/6NTac-mt^NOD/LtJ (Mutationen: COX3, tRNA-Arg) mtNOD und C57BL/6NTac-mt^A/J (Mutation: tRNA-Arg) mtAJ wurden Nüchternblutglucose- und Seruminsulin-Werte, sowie der Triglyceridgehalt im Serum und in der Leber bestimmt.

Kontrolltiere im Alter von 3 Monaten wiesen einen höheren Blutglucosewert (5,0 mmol/l) auf als Tiere der drei untersuchten conplastischen Stämme (3,6 – 4 mmol/l). Der niedrige Blutglucosespiegel in 9 Monate alten mtNOD-Mäusen korrelierte mit einem erhöhten Seruminsulin-Wert zu diesem Zeitpunkt. Bei den mtBPL-Mäusen stieg der Blutglucosewert im Alter von 9 Monaten auf 5 mmol/l an, fiel dann aber im Alter von 12 Monaten auf 4,4 mmol/l ab. Auch dies korrelierte mit einem höheren Seruminsulinspiegel. Sowohl 3 Monate alte Kontroll- als auch mtNOD-Mäuse wiesen höhere Triglyceridwerte im Serum auf. Der Triglyceridgehalt der Leber stieg im Altersverlauf in allen untersuchten Stämmen an und war in 12 Monate alten mtBPL Tieren signifikant erhöht.

Mäuse der conplastischen Stämme mtNOD und mtBPL, welche sich nur durch zwei Punktmutationen im mitochondrialem Genom unterscheiden, zeigten vor allem im Alter (12 Monate) deutliche Unterschiede in der Insulin-vermittelten Blutglucosehomöostase und bei der Lipidakkumulation in der Leber. Somit können mtDNA-Mutationen den Alterungsprozess antreiben und die Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus beschleunigen.