Die Effekte der Syk-Inhibition auf die pulmonale Vasokonstriktion

Einleitung Die intrazelluläre Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Syk reguliert in den Atemwegen Inflammation sowie glattmuskuläre Proliferation und Kontraktion (Tabeling, C. et al. Allergy 2017 Jul;72(7):1061 – 1072). Hier analysierten wir die Expression und Funktion von Syk in der pulmonalen Zirkulation und untersuchten eine mögliche Beteiligung von Syk in der Pathogenese der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH).

Methoden Die vaskuläre Syk-Expression wurde sowohl in humanen (PAH versus Donor) als auch in murinen Lungen mittels Konfokalmikroskopie charakterisiert. Die Rolle von Syk in der pulmonalen Vasokonstriktion wurde in humanen Precision-Cut Lung Slices (PCLS) und in isoliert perfundierten und ventilierten Lungen von Wildtyp-Mäusen oder von eNOS-, PKCα- oder Mastzell-defizienten Mäusen mittels Einsatz von Syk-, PKC-, Rho-Kinase-, p38 MAPK- und/oder NO-Synthase-Inhibitoren untersucht. Die Effekte der Syk-Inhibition auf die PAH-assoziierte pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität wurden nach Induktion pulmonaler T_H 2-Inflammation analysiert.

Ergebnisse Syk ist sowohl in den PAH- als auch in den Donor-Lungen in den pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen exprimiert. Die Inhibition von Syk (mittels BAY 61 – 3606 oder mittels BI 1 002 494) hatte eine deutliche Reduktion der hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion sowie der Serotonin-, Endothelin-1- und Angiotensin II-induzierten pulmonalen Vasokonstriktion in humanen PCLS und/oder in isoliert perfundierten Mauslungen zur Folge, unabhängig von eNOS, PKCα oder Mastzellen. Im präkonstringierten Gefäßbett der Lunge führte Syk-Inhibition NO-unabhängig zu einer raschen, reversiblen Vasodilatation. Darüber hinaus reduzierte Syk-Inhibition die T_H 2-induzierte pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität. Die Inhibition der p38 MAPK reduzierte die pulmonale Vasokonstriktion zum gleichen Ausmaß wie Syk-Inhibition und die simultane Inhibition von p38 MAPK und Syk hatte keinen additiven inhibitorischen Effekt im Vergleich zur alleinigen Syk-Inhibition zur Folge.

Diskussion Syk reguliert die pulmonale Vasokonstriktion, wahrscheinlich via p38 MAPK, und könnte ein vielversprechendes Angriffsziel in der Behandlung der PAH darstellen.