Die genomische Ätiologie fetaler Akinesie

Einleitung:

Fetal Akinesia Deformation Syndrome (FADS) ist der syndromale Sammelbegriff für Erkrankungen mit einem bilateralen arthrogrypotischen Phänotyp, aufgrund intrauteriner Minderbewegung. Die genetische Ätiologie der fetalen Akinesie ist ungenügend erforscht und stellt mit aktuell über 300 mit Arthrogrypose-assoziierten Genen eine diagnostische Herausforderung dar.

Methode:

Wir haben eine Kohorte von 51 FADS-Patienten mittels Next Generation Sequencing analysiert und nutzten sowohl Whole Exome Sequencing (WES) als auch Gen-Panele, mit einer durchschnittlichen Coverage von 80x.

Ergebnisse:

Wir haben mittels detaillierter Filterprotokolle sowie CNV-Analysen bei 42 Patienten eine potentielle pathogene und kausale Variante für die FADS entdeckt, in 27 Fällen eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante nach ACMG-Klassifikation. Insbesondere eine myopathische Form von FADS durch Mutationen in RYR1, die wir in 7 der Fälle finden konnten, scheint bisher unterdiagnostiziert zu sein.

Neben bisher nicht beschriebenen pathogenen Varianten in bekannten FADS-Genen fanden sich unter den Varianten auch mehrere in Genen, die bisher nicht mit FADS assoziiert waren, wie etwa ADSSL1, ASPM oder SCN8A.

Des Weiteren konnten wir durch CNV-Analyse pathogene CNV-Deletionen in RAPSN und TNNT1 bei mehreren Patienten nachweisen.

Fazit:

Die WES mit CNV-Analyse erscheint diagnostisch geeignet, während Gen-Panele ungenügend waren und myopathische Ätiologien waren bei FADS unterdiagnostiziert.