Mutationen in DEGS1 führen zu einer neuen Sphingolipiderkrankung mit Beteiligung des zentralen und peripheren Nervensystems

Einleitung:

Sphingolipide sind wichtige Bestandteile von Zellmembranen und wichtig für die Zellproliferation, Zelldifferenzierung, neuronale Signalverarbeitung sowie den Aufbau von Myelin. Bislang bekannte Defekte in Enzymen des Auf- und Abbauweges von Sphingolipiden führen zur sensorischen Neuropathie, Epilepsie, dem M. Fabry, M. Gaucher, M. Niemann-Pick oder der Tay-Sachs-Erkrankung. Nicht alle beteiligten Enzyme des Sphingolipidmetabolismus konnten bislang mit einer Erkrankung assoziiert werden.

Methode:

Bei einem 22-jähigen Patienten mit den Leitsymptomen einer frühkindlichen Entwicklungsstörung, Bewegungsstörung, progressiver Spastik und Epilepsie wurden umfangreiche genetische (Whole-Exom) und Lipidomics Analysen durchgeführt.

Ergebnisse:

Es zeigte sich eine krankheitsverursachende homozygote Variante im DEGS1-Gen in einem hochkonservierten Bereich des Proteins (c.893C>T;p.(Ala280Val)). DEGS1 ist ein zentrales Enzym der Sphingolipidsynthese und wurde im Rahmen der Analyse erstmalig mit einer monogenetischen Erkrankung des Menschen in Verbindung gebracht. Die identifizierte Mutation führt zu einem Ungleichgewicht von Dehydro-Sphingolipiden und zu einem potentiell neurotoxischen Stoffwechselprodukt.

Diskussion:

Der DEGS1 Funktionsverlust bedingt eine neu identifizierte Sphingolipiderkrankung. Translationale Ansätze zur Verhinderung des Anfallens neurotoxischer Stoffwechselprodukte sind geplant.

Literatur:

J Clin Invest. 2019. https://doi.org/10.1172/JCI124159