Erfahrungen mit massiv-paralleler Sequenzierung in der Diagnostik von CMT-Neuropathien

Einleitung:

Charcot-Marie-Tooth (CMT)-Neuropathien sind außerordentlich heterogen. Eine genetische Stufendiagnostik ist sinnvoll, zumal etwa 80 – 90% der Mutationen auf die „Big 4“ (PMP22, GJB1, MPZ, MFN2) entfallen.

Methoden:

Je nach Klinik und Familienanamnese erfolgt bei Verdacht auf eine CMT in unserem Labor zunächst eine MLPA im Hinblick auf eine PMP22-Duplikation (Dup) oder -Deletion (Del), dann eine Sanger-Sequenzierung des GJB1-Gens unter Einschluss der 5“ UTR. Seit 2016 bieten wir eine Multigen-Panelanalyse an, die wir bei 26 Indexpatienten nach Ausschluss einer PMP22-Dup/Del durchgeführt haben.

Ergebnisse:

Bei 5 von 26 (19%) Patienten wurde eine sichere und bei 4 (15%) eine mögliche genetische Diagnose gestellt. Es wurden pathogene Mutationen (C5) für autosomal dominante (NEFL, PMP22) und autosomal rezessive CMT (SH3TC2, GDAP1, IGHMBP2) nachgewiesen. Unklare Varianten (C3) zeigten 4 Patienten in den Genen MFN2, BICD2, LITAF, GDAP1. Bei 3 Patienten wurde Heterozygotie für eine autosomal rezessive CMT nachgewiesen (PRX, SBF2, FGD4).

Diskussion:

Nach bisherigen Studien lassen sich durch Multigen-Panels bzw. Exom-Analysen nicht mehr als 15 – 20% der CMT-Fälle, die nicht zu den „Big 4“ gehören, aufklären. In unserer Serie haben wir eine unerwartet hohe genetische Erkennungsrate von bis zu 34% (ohne PMP22 Dup/Del) erzielt. Hierbei spielten die verbleibenden Gene der „Big 4“ (GJB1, MPZ, MFN2) nur eine untergeordnete Rolle. Die Ergebnisse unterstützen unseren diagnostischen Algorithmus.