Wiederherstellung einer normoglykämischen Stoffwechsellage durch Kombinationstherapien mit anti-IL-6 und anti-IL-17 im Typ 1 Diabetes Tiermodell der IDDM-Ratte

Fragestellung:

Bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen zeigen Antikörper wie anti-IL-6 und anti-IL-17 vielversprechende Therapieerfolge. Die Wirksamkeit beider Antikörper alleine oder in Kombination mit einem T-Zell-Antikörper ist aber beim Typ 1 Diabetes unbekannt. Daher wurde in dem Tiermodell des humanen Typ 1 Diabetes, der LEW.1AR1-iddm (IDDM) Ratte, eine kurative Wirkung dieser Antikörper im Hinblick auf das Immunzellinfiltrat und das Beta-Zell-Überleben analysiert.

Methodik:

Unmittelbar nach Diabetesmanifestation wurden Tiere mit ratten-spezifischen Antikörpern, anti-IL-17 (0.1 mg/kg KG), anti-IL-6 (0.01 mg/kg KG.) alleine oder in Kombination mit anti-TCR (0.5 mg/kg KG) in Zweier- oder Dreier-Kombination konsekutiv über 5 Tage behandelt. Neben biochemischen Parametern wurden Pankreasinseln unter Therapie und 60 Tage nach Therapieende auf Veränderungen des Inselinfiltrats und der Beta-Zellen untersucht.

Ergebnisse:

Bei Behandlungsbeginn sofort nach Diabetesmanifestation wurden die Tiere mit beiden Zweier-Kombinationen zurück in die Normoglykämie geführt mit C-Peptidwerten von 2/3 der Kontrolle. Monotherapien mit beiden Zytokinantikörpern waren unwirksam, wohingegen die Dreier-Kombination bei Blutglucose-Konzentrationen von 8 bis zu 18 mmol/L zu Therapiebeginn wirksam war. Bei der Zweierkombination mit anti-IL-6 stieg die Beta-Zellmasse mit 65% zur Kontrolle am geringsten an, aber das Inselimmunzellinfiltrat verschwand bis auf wenige Makrophagen. Hingegen war die Wiederherstellung der Beta-Zellmasse bei der Zweierkombination mit anti-IL-17 (80%) besser, aber ein leichtes Immunzellinfiltrat fand sich ubiquitär in der Insel. Bei der Dreierkombination fand sich eine zur Kontrolle äquivalente Beta-Zellmasse in Infiltrat-freien Inseln.

Schlussfolgerungen:

Da durch die Kombination mit anti-IL-6 das Immunzellinfiltrat in den Inseln reduziert und andererseits mit anti-IL-17 die Beta-Zellproliferation stark induziert wird, sind die kurativen Effekte in der Dreierkombination maximal ausgeprägt.