Neue Tiermodelle der akuten Dekompensation und des akut-auf-chronischen Leberversagens (ACLF)

Einleitung:

Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF) stellt ein neu definiertes Syndrom im Rahmen der akuten Dekompensation (AD) der Leberzirrhose dar, welches die 28-Tages-Mortalität deutlich steigert (2 – 10% AD auf 30 – 73% ACLF). Dabei führt ein auslösendes Agens zu einer systemischen Inflammation, einer Immunparalyse und letztlich zu einem Mehrorgan- und Kreislaufversagen. Bisher existieren weder geeignete Therapieoptionen noch validierte Tiermodelle für die AD und das ACLF.

Ziele:

Das Ziel dieser Arbeit war die Etablierung von Tiermodellen, welche die Merkmale der AD und des ACLF abbilden und als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen dienen können.

Methodik:

Zirrhotische Ratten (Gallengangsligatur für 28 Tage) erhielten entweder eine einmalige intravenöse Lipopolysaccharid (LPS)-Gabe an Tag 21 (AD) oder wiederholte LPS-Gaben an Tag 21 und Tag 25 (ACLF). Am Ende der Versuche wurden die hämodynamischen Veränderungen invasiv in vivo gemessen, periphere Blutmonozyten (PBMC), Serum und Plasma isoliert, sowie verschiedene Organe zur weiteren Analyse mittels cRNA Microarray, Westernblot und rt-PCR entnommen.

Ergebnisse:

Die einmalige und die wiederholte LPS-Gabe führte zu einer signifikant erhöhten Mortalität der Versuchstiere (AD 15%; ACLF 50%). Es zeigten sich sowohl in der AD, als auch im ACLF signifikant erhöhte Zytokinspiegel im peripheren Blut und eine Überexpression proinflammatorischer Marker in den isolierten PBMCs. Interessanterweise war die Expression antiinflammatorischer Marker im ACLF im Vergleich zur AD deutlich vermindert. Weiterhin waren spezifische Gencluster der Endothelzellfunktion und der Angiogenese im intra- und extrahepatischen Kompartiment dysreguliert. Die LPS Gabe erhöhte den Portaldruck (AD +11%; ACLF +19%) und führte zu einem Abfall des splanchnischen und systemischen Widerstands, sowie einem gesteigerten Herzminutenvolumen im Vergleich zu den Kontrolltieren.

Schlussfolgerung:

Die einmalige und die wiederholte LPS-Gabe in BDL Ratten zeigt die typischen Charakteristika und den natürlichen Verlauf der humanen AD, respektive des ACLF und könnte damit ein geeignetes Modell für die Entwicklung neuer Therapieoptionen darstellen.