Z Gastroenterol 2019; 57(09): e243-e244
DOI: 10.1055/s-0039-1695259
Leber und Galle
Tiermodelle für ACLF, Leberregeneration, Karzinogenese, Leberfribrose: Donnerstag, 03. Oktober 2019, 11:05 – 12:41, Studio Terrasse 2.1 A
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Einfluss der mTORC1/mTORC2 Inhibition auf das murine NASH-HCC

A Kroh
1   Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
,
J Walter
1   Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
,
R Eickhoff
1   Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
,
D Heise
1   Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
,
A Fragoulis
2   Uniklinik RWTH Aachen, Department of Anatomy and Cell Biology, Aachen, Deutschland
,
F Ulmer
1   Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
,
U Neumann
1   Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
13. August 2019 (online)

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    Einleitung:

    Die Kinase mammalian target of rapamycin (mTOR) ist ein zentraler Regulator des Zellmetabolismus, des Wachstums, der Proliferation und des Zellüberlebens und spielt eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von Tumor- und Stoffwechselerkrankungen und ist daher besonders für die Pathogenese des NASH-HCC interessant.

    Ziele:

    Untersuchung des Einfluss des dualen leberspezifischen Hepa-mTOR-KO auf die Pathogenese des NASH-HCC und in vitro Simulation des Hepa-mTOR-KO mittels mTOR Inhibitoren in einer NASH-HCC Zelllinie.

    Methodik:

    Es wurde ein aus einer NASH Diät (high-fat, high-fructose, high-cholesterol) und einem Karzinogen (12-Dimethylbenz[a]anthracen, DMBA) kombiniertes NASH-HCC Modell in einem leberspezifischem mTORC1/mTORC2 Knockout (Alb-Cre::mTORflox/flox) untersucht. Die Tumorlast wurde mittels dual-energyMikro-CT (TomoScope Duo, CT Imaging, Erlangen) überprüft und der Metabolismus sowie die hepatische und systemische Inflammation analysiert. Zusätzlich wurden in einer neu etablierten murinen NASH-HCC Zelllinie der Einfluss von mTOR Inhibitoren der ersten (Everolimus) und der zweiten (KU-0063794) Generation auf Zellwachstum (xCELLigence) und den Zellzyklus (FACS) untersucht.

    Ergebnis:

    Die in vitro Versuche in der NASH-HCC Zelllinie zeigten eine signifikante Hemmung des Zellwachstum durch die mTOR Inhibitoren. Dies ist am ehesten auf einen G1/G0cell cycle arrest zurückzuführen. Überraschenderweise zeigten die Alb-Cre::mTORflox/flox Mäuse einen signifikant ausgeprägteren Tumorbefall als die Cre negativen Kontrolltiere.

    Schlussfolgerung:

    Es muss in vivo Kompensationsmechanismen geben, die einen mTORC1/mTORC2 Verlust ausgleichen und die Tumorbiologie signifikant beeinflussen. Diese Mechanismen werden aktuell mittels einer Analyse des Phosphoproteoms analysiert.


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