B7H3- und B7H4-vermittelte Checkpoint-Inhibition in der intestinalen Tumorentwicklung

Einleitung:

Checkpoint-Inhibitoren haben die Therapie einiger solider Tumore wie dem malignen Melanom grundlegend revolutioniert. In mikrosatellitenstabilen kolorektalen Karzinom (KRK) zeigte sich jedoch kein ausreichendes Ansprechen auf bisherige Checkpoint-Inhibitoren. Dies wurde primär auf eine niedrige Mutationsrate und somit geringe Abundanz von Neoantigenen zurückgeführt. Unklar blieb jedoch, ob die Inhibition der Immunantwort im KRK schlichtweg auf anderen, bislang nur unzureichend untersuchten Checkpoint-Inhibitoren basiert.

Ziele:

Eigene Vorarbeiten zeigten, dass myeloide Tumor-infiltrierende Zellen in Calcineurin- und IL-6-abhängiger Weise die T-Zell-Antwort gegenüber intestinalen Tumoren blockieren. Wir untersuchten daher die zugrundeliegenden Mechanismen.

Methodik:

Mäuse mit konditionaler Deletion von Calcineurin in myeloiden Zellen sowie von B7H3 und B7H4 in intestinalen Epithelzellen wurden im Apc ^Min/+-Modell sowie in einem orthotopischen Tumor-Modell nach Transplantation von Tumor-Organoiden untersucht. Vergleichende Analysen erfolgten an primären humanen KRKs von über 1500 Patienten.

Ergebnis:

Mäuse mit myeloider Deletion von Calcineurin zeigten eine reduzierte Produktion von IL-6, verbunden mit einer verringerten Aktivierung von STAT3 im intestinalen Epithel. Parallel zeigte sich eine erhöhte Infiltration und Aktivierung der CD8⁺ T-Zellen in den Tumoren, verbunden mit vermehrter Zytotoxizität und erhöhtem Tumorzelltod. Funktionelle Untersuchungen dazu zeigten, dass STAT3 in Tumorzellen die Checkpoint-Inhibitoren B7H3 und B7H4 in ihrer Expression induziert. Die Antikörper-vermittelte Blockade oder epitheliale Deletion von B7H3 und B7H4 in Mäusen führte zu einer massiven Aktivierung der CD8⁺ T-Zell-Antwort in intestinalen Tumoren, einem reduzierten Tumorwachstum und einer verringerten Metastasierung. Untersuchungen an Geweben von KRK-Patienten zeigten, dass eine erhöhte Expression dieser Checkpoint-Inhibitoren mit einer verringerten CD8⁺ T-Zellinfiltration in KRKs und einem verringerten KRK-assoziierten Überleben korreliert.

Schlussfolgerung:

Unsere Daten beschreiben einen neuen, zentralen Weg der Checkpoint-Inhibition in intestinalen Tumoren, der von potenzieller Relevanz für eine therapeutische Antikörperblockade im KRK sein könnte.