Deletion des Thrombinrezeptors PAR4 verzögert die Entwicklung von Insulinresistenz und NAFLE in einem Diabetesmausmodell

Einleitung:

Übergewicht und Diabetes sind die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE). Die erhöhte Anhäufung von Fett in den Hepatozyten scheint in direktem Zusammenhang mit der Entwicklung von Insulinresistenz und pathologischer Glukosetoleranz zu stehen. Der Thrombinrezeptor PAR4 wird auf verschiedenen Zelltypen exprimiert. Eine erhöhte Thrombinaktivität im Fettgewebe wurde mit der Rekrutierung von inflammatorischen Makrophagen und der Entwicklung von Insulinresistenz bei Mäusen in Verbindung gebracht.

Ziele:

Der Beitrag von PAR4 zu metabolischen und entzündlichen Veränderungen im Verlauf der Diabetes- und NAFLE-Entwicklung wurde bisher nicht untersucht.

Methodik:

8 Wochen alte männliche PAR4^-/-- und Wildtyp-Mäuse (C57Bl/6J) wurden bis zu 30 Wochen lang mit einer fettreichen Diät (HFF) oder einem Standardfutter gefüttert. Für Glukosetoleranz- und Insulinsensitivitätstests wurden Mäuse mit Glukose oder Insulin behandelt und die Veränderung des Blutglukosespiegels innerhalb von 2h beobachtet. PBS-perfundierte Leber wurde für die RNA-Analyse gewonnen und bei -80 °C tiefgefroren oder für die histochemische Analyse fixiert.

Ergebnis:

Eine HFF führt bei Mäusen innerhalb von 30 Wochen zu einer signifikanten Gewichtszunahme und einer verminderten Glukosetoleranz und Insulinsensitivität. PAR4^-/--Mäuse zeigten eine verzögerte Gewichtszunahme bis 16 Wochen. Danach ist die Gewichtszunahme dieser Mäuse höher als bei den PAR4^+/+-Mäusen. Nach 6 und 12 Wochen wurde in den PAR4^-/--Mäusen eine verbesserte Glukosetoleranz beobachtet, die nach 18-wöchiger Fütterung nicht mehr beobachtet wurde. Die Insulinsensitivität war vergleichbar. Die Tiere mit PAR4-Defizienz reagierten nach 7- und 14-wöchiger Fütterung empfindlicher auf Insulin, später zeigten sie nach 20-wöchiger Fütterung eine ähnliche Insulinresistenz wie die PAR4^+/+-Mäuse.

Schlussfolgerung:

PAR4 scheint an der Entwicklung von Insulinresistenz und NAFLE beteiligt zu sein. Anfänglich fördert die Aktivierung von PAR4 die Gewichtszunahme. Diese scheint nach 16 Wochen gemildert zu sein, so dass eine spätere Aktivierung von PAR4 zu einer geringeren Gewichtszunahme führt. Diese Beobachtungen spiegeln sich in Daten zur Glukosetoleranz und Insulinsensitivität wider.