Wirksamkeit von Atezolizumab/Bevacizumab und selektiver TACE bei Krankheitsprogression oder initial synchroner TACE beim nicht-resektablen Hepatozellulären Karzinom: Rationale und Studiendesign der DEMAND-Studie

Einleitung Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit eine der bedeutendsten krebsbedingten Todesursachen. Die Prognose beim primär nicht-metastatischen HCC hat sich in Deutschland verbessert, dennoch bleibt sie eingeschränkt bei Patienten, welche nicht in kurativer Intention behandelt werden können. Im intermediären Stadium ist die Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Standardtherapie. Außerhalb von hochselektionierten Patientenkollektiven in klinischen Studien liegt das mediane Überleben (mOS) nach TACE-Behandlung bei 19.6 Monaten. Für Patienten mit fortgeschrittenem HCC hat sich die Systemtherapie in den letzten drei Jahren weiterentwickelt durch die Verfügbarkeit verschiedener effektiver Multikinase- und Angiogeneseinhibitoren, sowie deren Anwendung in der Sequenztherapie. Ein weiterer Fortschritt ist durch den Einsatz von Checkpointinhibitoren (CPI) zu erwarten, insbesondere bei Kombinationsbehandlungen. Zuletzt zeigte die Anwendung von Atezolizumab/Bevazicumab (Atezo/Bev) einen deutlichen Vorteil gegenüber Sorafenib in der Erstlinientherapie (mOS HR 0.58). Aufgrund der hohen Ansprechraten von Atezo/Bev könnte eine Kombination mit der TACE eine sinnvolle Option für Patienten mit intermediärem HCC darstellen. Ein Anstieg der Effektivität ist neben additiven Effekten insbesondere durch einen potenziellen Synergismus zu erwarten: Durch Freisetzung von tumorspezifischen Antigenen könnte die TACE die Wirkung von Atezo/Bev verstärken (abscopaler Effekt). Außerdem könnten eine Behandlung mit Atezo/Bev Anzahl und Ausmaß der benötigten TACE-Zyklen reduzieren, was Kollateralschäden des Leberparenchyms mit Verschlechterung der Leberfunktion verhindern könnte.

Die DEMAND-Studie untersucht die Kombination und ideale Sequenz der Anwendung von TACE und CPI.

Methoden Die DEMAND-Studie ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-II Studie mit zwei Armen. 106 Patienten werden in die zwei Studienarme 1:1 randomisiert. Patienten in Arm A werden initial mit Atezo/Bev behandelt. Bei Feststellung radiologischer Progression erfolgt eine selektive TACE gegen progrediente Läsionen (selective, on demand – TACE; sdTACE). Patienten in Arm B werden synchron mit Atezo/Bev und TACE in Zyklus 1 therapiert (siehe [Abb. 1]). Der primäre Endpunkt ist die Überlebensrate nach 24 Monaten.

Interventionen Arm A: Die Patienten erhalten Atezolizumab (1200mg IV) und Bevacizumab (15mg/kg IV) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Bei Nachweis von min. einer progressiven Leberläsion wird eine selektive TACE gegen progressive Läsionen (sdTACE) durchgeführt und Atezo/Bev fortgesetzt. Andere lokale Verfahren (RFA, MWA) können unter Fortsetzung von Atezo/Bev ebenfalls eingesetzt werden. Bei Feststellung einer nicht radiologisch-behandelbaren Progression wird die Fortsetzung von Atezo/Bev erlaubt bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder dem Verlust des klinischen Nutzens.

Arm B: Die TACE wird an Tag 0 so selektiv wie möglich gegen alle Tumorläsionen durchgeführt. Atezo/Bev wird an Tag 0-2 des ersten Zyklus und danach an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht. Bei Nachweis von min. einer progressiven Leberläsion wird die Behandlung mit Atezo/Bev fortgesetzt, wenn ein anderes lokales Verfahren als TACE zur Behandlung der progressiven Läsion eingesetzt werden kann (RFA, MWA). Bei nicht-radiologisch behandelbarer Läsion ist die Fortsetzung von Atezo/Bev wie in Arm A möglich.

Schussfolgerung Die DEMAND-Studie untersucht ein innovatives Konzept für die Behandlung des intermediären HCCs durch Kombination von TACE und CPI-basierter Systemtherapie. Wir erwarten eine Steigerung der Effektivität durch die Interaktionen beider Behandlungen sowie durch Erhaltung von Leberfunktion durch Reduktion des TACE-exponierten Leberparenchyms.

Abb. 1

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Article published online:
10 June 2021