Die Rolle von mTOR beim Colitis-assoziierten Carzinom

Hintergrund Patienten, die an einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) wie Colitis ulcerosa (CU) oder Morbus Crohn leiden, haben ein erhöhtes Risiko an einer bestimmten Unterart des colorektalen Carzinoms (CRC), dem sogenannte Colitis-assoziierte Carzinom (CAC) zu erkranken.

Das mechanistic target of rapamycin (mTOR) ist eine Schlüsselkinase, die das Zellwachstum steuert und im Zusammenhang mit etlichen verschiedenen Erkrankungen steht. In dieser Studie wurde der Einfluss von mTORC1 auf das CAC näher untersucht gerichtet.

Methoden Es wurden sowohl in in vivo- als auch in vitro-Methoden verwendet. Im AOM (azoxymethane)/DSS (dextran sodium sulfate)-Modell, einem gängigen Modell für das CAC, wurde die Entstehung des CAC bei gleichzeitiger Inhibition von mTORC1 untersucht. In vitro wurde das Wachstum von colorektalen Tumorzellen (Zelllinie HCT 116) durch Hemmung von S6K1 durch den spezifischen Inhibitor PF-4,708,671 beleuchtet. Schließlich wurde die Expression von phosphoryliertem S6K1 in humanem entzündeten Darm und humanen Colitis-assoziierten Carzinomen immunhistochemisch dargestellt.

Ergebnisse Mäuse, die mit dem mTOR-Inhibitor RAD001 behandelt wurden, entwickelten signifikant weniger und kleinere Tumore als Mäuse aus der Kontrollgruppe. Ein Einfluss auf die Entzündung ließ sich dabei nicht nachweisen. Mit Hilfe von Westerblot-Analysen konnte gezeigt werden, dass die Hemmung von mTOR zur einer geringeren Expression des mTOR-Substrats S6K1 führt. In vitro Untersuchungen an HCT 116-Zellen zeigten ein deutlich vermindertes Wachstum durch die Inhibition von S6K1, so dass der protektive Effekt der mTOR-Inhibition möglicherweise durch eine Inhibition von S6K1 vermittelt wird. Schließlich zeigt sich in humanem Colitis-assoziierten Carzinomen eine deutlich stärkere Expression von S6K1 als in entzündetem Darm.

Zusammenfassung Durch die Inhibition von mTORC1 in vitro und S6K1 in vivo konnte das Tumorwachstum deutlich verlangsamt werden, so dass beide Kinasen interessante Angriffspunkte für eine antitumoröse Therapie darzustellen könnten. Offen blieb in dieser Studie, ob dies durch eine verminderte Prolieferation oder ein vermehrtes Zellsterben bedingt ist. Weitere Experimente, die insbesondere die Rolle von S6K1 beim CAC untersuchen, sind geplant.

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Article published online:
10 June 2021