Der Chemokinrezeptor CXCR3 ist in die Zellbiologie und die inflammatorische Polarisation von Monozyten/Makrophagen involviert und beeinflusst die Tumor-assoziierte Immunantwort beim murinen hepatozellulären Karzinom

Die Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist durch ein komplexes Wechselspiel zwischen verschiedenen Leber-residenten Zellen und infiltrierende Immunzellen geprägt. Der Chemokinrezeptor CXCR3 ist auf Immunzellen aber auch auf Leber-residenten Zellen und Tumorzellen exprimiert. Bei der Promotion und Progression von HCCs spielen sogenannte Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) eine prominente Rolle. TAMs differenzieren sich aus Monozyten, welche sind über verschiedenen Stadien z.B über das Allgemeine Myeloide Progenitor (CMP)-Stadium und das Granulozyten-Monozyten-Progenitor (GMP)-Stadium, aus hämatopoetischen Stammzellen entwickeln.

Ziel des Projektes ist die Analyse des Chemokinrezeptors CXCR3 im Rahmen der Hepatokarzinogenese.

Für die Untersuchung der Hepatokarzinogenese wurden Wildtyp (WT) und Cxcr3^-/- Mäuse mit Diethylnitrosamin (DEN) und Tetrachlorkohlenstoff (CCl₄) behandelt. Die Lebern wurden hinsichtlich der Tumorbiologie und der Tumor-assoziierten Immunantwort untersucht. In vitro wurden Proliferationsassays durchgeführt und WT und Cxcr3^-/- Makrophagen sowie die dazugehörigen Progenitorzellen charakterisiert. Zur Identifizierung von CXCR3-assoziierten epigenetischen Regulationsprogrammen von CMPs/GMPs und Monozyten wurde eine ATAC-Sequenzierung durchgeführt.

Die Lebern von Cxcr3^-/- Mäusen zeigten eine verstärkte Hepatokarzinogenese sowie eine erhöhte Tumorzellproliferation und -angiogenese. In vitro konnte gezeigt werden, dass es sich dabei nicht um direkte CXCR3-assoziierte Effekte auf Tumorzellen und Endothelzellen handelt. Hinsichtlich der Tumor-assoziierten Immunantwort zeigten Cxcr3^-/- Lebern eine massiv erhöhte Anzahl an pro-tumorösen TAMs (anti-inflammatorisch polarisiert, hohe HGF und VEGF Expression). Die Analyse des Cxcr3^-/- Knochenmarks wies darauf hin, dass CXCR3 die Zellbiologie und Differenzierung von Monozyten und Makrophagen bereits auf Progenitorzellebene beeinflusst. Mittels ATACseq konnte gezeigt werden, dass CXCR3 grundlegende epigenetische Differenzierungsprogramme in CMPs/GMPs und konsekutiven Monozyten reguliert.

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass CXCR3 wesentlich die Differenzierung myeloider Progenitorzellen determiniert und dadurch onkogenen Eigenschaften infiltrierender hepatischer Makrophagen reguliert.

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Article published online:
08 September 2020