Z Gastroenterol 2020; 58(08): e134-e135
DOI: 10.1055/s-0040-1716096
BEST Abstracts: Präsentationen
BEST Abstracts: Hepatitis und Leberfibrose — Grundlagen Freitag, 18. September 2020, 14:00 - 15:20

Selektin-unabhängige Extravasation und LSEC Phänotypisierung: der Einfluss des JAM-A Adhäsionsmoleküls auf die Entwicklung toxischer Leberfibrose - Ergebnisse komparativer Mausmodelle

J. Brozat
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
,
E. Brandt
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
,
M Stark
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
,
P Fischer
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
,
A Heinzmann
2   Maastricht University, Department of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), Maastricht, Niederland
,
T Vajen
2   Maastricht University, Department of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), Maastricht, Niederland
,
RR Koenen
2   Maastricht University, Department of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), Maastricht, Niederland
,
H Sahin
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
,
C Trautwein
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
,
M. Berres
1   Uniklinik RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Deutschland
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    Ein wesentlicher Faktor des fibrotischen Mikromilieus bei Leberschädigung ist die Infiltration von Leukozyten. Interaktionen von Sinusoiden mit Leukozyten bleiben dabei weitgehend unverstanden. Niedriger portaler Fluss und der spezielle Phänotyp des Leberendothels (LSEC) konkretisieren sich jedoch in verändertem Adhäsionsverhalten. Selektinabhängiges Rolling ist selten. Analysen humaner Transkriptome ergaben eine vermehrte Expression der JAM-Adhäsionsmoleküle. Die Einflüsse von JAM-B und JAM-C sind bereits untersucht, für JAM-A liegen dagegen nur wenige Daten vor.

    Ziel war es, den zellspezifischen Einfluss von JAM-A auf die Fibrogenese der Leber zu analysieren und das Wissen über intrahepatische Extravasation weiter zu charakterisieren.

    C57/BL6 Mäuse mit somatischer, selektiv leukozytärer (Knochenmark-Chimäre) oder induzierbarer endothelialer (VECadCreERT) JAM-A-Deletion und Kontrollen wurden 6 Wochen mit CCl4 behandelt. Fibrose und Inflammation wurden per Histologie, qrtPCR und Western Blot bestimmt. Infiltration wurde via FACS und Immunfluoreszenz analysiert. Bindungsverhalten in Sinusoiden wurde in-vitro mit LSEC-Monolayern und RAW 264.7 Monozyten simuliert.

    Der selektive Verlust von JAM-A auf Leukozyten und Endothel führte zu signifikant mehr Fibrose. Mäuse mit einer leukozytären Deletion zeigten eine deutlich erhöhte intravaskuläre Akkumulation von CD11b+ (F4/80+) Monozyten. Tiere mit endothelialer JAM-A Deletion wiesen Hinweise auf einen pathologischen CD31+ LSEC-Phänotyp auf. Lebern von Tieren mit JAM-A Deletion demonstrierten eine deutlich höhere Aktivierung von Sternzellen (HSC) und Transkription von proinflammatorischen Zytokinen ohne alterierte Infiltration. In-vitro war das Adhäsionsverhalten bei endothelialer Deletion unverändert.

    Wir zeigen deutlich, dass Extravasation und Immunhomöostase in der Leber stark von JAM-A abhängig sind. Leukozytäres JAM-A imponiert als ein zentraler Faktor der hepatischen Extravasation, dessen Absenz schwere Störungen der Infiltration produziert. Fehlen von endothelialem JAM-A führte nicht zu Veränderungen der Infiltration, förderte aber signifikant Kapillarisierung des LSEC-Phänotyp und HSC-Aktivierung.

    Ein Nutzen von löslichem Serum-JAM-A als früher Marker der Fibrose erscheint denkbar, benötigt aber weitere Studien.


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    Publication History

    Article published online:
    08 September 2020

    © Georg Thieme Verlag KG
    Stuttgart · New York