Etablierung eines alkoholinduzierten Tiermodells für akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLF)

Einleitung Beim akut-auf-chronischen Leberversagen (ACLF) handelt es sich um ein schweres klinisches Syndrom bei Patienten mit Leberzirrhose, das aus einer akuten Dekompensation entsteht. Alkoholschäden stellen einen häufigen Trigger für das ACLF dar, weshalb wir in unserem Alkohol-Modell, Alkohol-Binges als akuten Auslöser für die Entwicklung eines ACLF verwendet haben (C2-ACLF).

Ziele Ziel dieser Studie war es, ein neues Tiermodell für das C2-ACLF zu entwickeln.

Methodik Um ein ACLF zu induzieren, erhielten C57BL/6-Mäuse 2x wöchentlich eine intraperitoneale (i.p.) Tetrachlormethan (CCl4)-Injektion über einen Zeitraum von 8 Wochen. Zusätzlich wurde, in Analogie zu Brol et al., Alkohol in aufsteigender Konzentration in das Trinkwasser gemischt. Als akuter Trigger für die Entwicklung eines ACLFs dienten zwei Alkohol-Gavages (2xbinge, [Abb1 A]). Als Kontrolle dienten Tiere mit chronischem Leberschaden durch entweder CCl4 i.p. (CCl4) oder einer Kombination aus CCl4 i.p. und Alkohol im Trinkwasser (CCl4+C2). Serum- und Gewebeproben wurden entnommen. ALT-und Kreatinin-Werte wurden analysiert und immunhistochemische Färbungen durchgeführt.

Ergebnisse Mäuse mit ACLF wiesen eine deutlich höhere Mortalität [Abb1B], sowie eine starke Schädigung der Leber auf [Abb1C]. In der HE-Färbung zeigte sich ein starker Verlust der Gewebestruktur und eine verstärkte Immunzell-Infiltration um die Portalfelder, im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen [Abb1D]. Die Infiltrate bestanden zum Großteil aus CD11b+ Makrophagen [Abb1D/E], die bei der Entstehung von ACLF eine Schlüsselrolle spielen. Eine signifikante Verfettung der Leber konnte mittels Oil Red-Färbung nachgewiesen werden [Abb1D/F]. Extrahepatische Schäden zeigten sich durch einen Kreatininanstieg in der ACLF-Gruppe [Abb1G].

Schlussfolgerung Wir präsentieren ein neues C2-induziertes-ACLF-Modell, welches typische Charakteristika des humanen ACLF aufzeigt. Anhand dieses Modells können künftig gezielte Therapieansätze entwickelt werden.

Abb. 1 A: Versuchaufbau; B: n=15; C: n=15; D: Histologie; E: n=9-12; F: n=13-15; G: n=2-4; (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001)

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Article published online:
08 September 2020