Alox12/15 Defizienz führt zu vermehrter, Lipoxin A₄ Applikation zu reduzierter hepatischer Inflammation in der murinen alkoholischen Hepatitis

Einleitung Alkoholismus ist eine weltweit kontinuierlich zunehmende Ursache Leber-assoziierter Morbidität und Mortalität. Die alkoholische Hepatitis (AH) ist ein schwerwiegendes Krankheitsbild mit limitierten Therapieoptionen. Inflammation ist ein bekannter Treiber in der Pathogenese der AH. Lipoxin A₄ (LXA₄), ein 15-Lipoxygenase (Alox15) abhängiger Lipidmediator, ist involviert in den Mechanismus der Entzündungsauflösung und zeigte bereits vielversprechende präklinische Ergebnisse in der Therapie inflammatorischer Erkrankungen.

Ziele Untersuchung des Einflusses endogener Alox15-abhängiger Lipidmediatoren und exogen zugeführtem LXA₄ auf die Pathogenese der AH.

Methodik Ein Mausmodell der alkoholischen Hepatitis (NIAAA-Modell) wurde in männlichen Alox12/15^+/+ und ^-/- Mäusen (C57BL/6) angewendet, mit oder ohne repetitive i.p. LXA₄-Injektionen. Leberschäden wurden bestimmt durch Transaminasenlevel und H&E-Färbung, Inflammation durch Immunphänotypisierung hepatischer und systemischer Immunzellen (FACS) und systemischer Zytokinlevel (CBA).

Ergebnis In Alox12/15^-/- Mäusen zeigte sich eine stärkere AH (höhere Transaminasenlevel, stärkere hepatische Steatose). Zudem wurden vermehrte hepatische Immunzellinfiltration und höhere systemische Level neutrophiler Granulozyten im Vergleich zum Wildtyp beobachtet. Höhere hepatische Level an regulatorischen T Zellen zeigten sich hingegen bei Alox12/15^+/+ Mäusen. LXA₄ Injektion führte zu einer signifikanten Reduktion der hepatischen Immunzellinfiltration bei beiden Genotypen, mit zusätzlicher Reduktion systemischer inflammatorischer Zytokine. Die Steatose nahm hingegen zu. Zusätzlich verloren die Mäuse allerdings auch weniger Gewicht, eventuell als Zeichen einer abgeschwächter AH. Eine signifikante Reduktion der Transaminasen und hepatischer Neutrophiler zeigte sich nur in ALOX12/15^-/- Mäusen. Während also LXA₄ selektive Parameter des Krankheitsprogresses nur in Alox12/15^-/- Mäusen verbesserte, konnte der vorteilhafte Einfluss auf die Immunzellpopulation in beiden Genotypen gezeigt werden.

Schlussfolgerung Lipidmediatoren der Entzündungsauflösung führen zu reduzierter hepatischer Inflammation in der murinen alkoholischen Hepatitis und könnten damit den Verlauf der alkoholischen Hepatitis positiv begünstigen.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. September 2020