Xanthinurie Typ 1 bei einer Patientin mit Gelenkschmerzen

Zusammenfassung

Anamnese und Beschwerden | Eine 53-jährige Patientin mit rezidivierenden polyarthralgischen Beschwerden stellte sich nach einer ergebnislos verlaufenen rheumatologischen Abklärung wegen einer auf einen nicht messbaren Wert erniedrigten Harnsäurekonzentration im Serum unter dem Verdacht auf eine IgM-Paraproteinämie vor.

Untersuchungen | Körperlicher Befund, Abdomensonographie und laborchemische Routineuntersuchungen waren unauffällig. Die Wiederholung der Bestimmung der Harnsäurekonzentration im Serum ergab einen stark erniedrigten Wert. Die Konzentrationen von Xanthin und Hypoxanthin im Urin waren 14-fach bzw. 7,5-fach erhöht. Die fraktionelle Harnsäureausscheidung war nicht erhöht. Der Allopurinol-Belastungstest war normal. Die Sequenzierung des Xanthin-Dehydrogenase (XDH) Gens zeigte in Exon 8 die pathogene Deletion c.641delC in homozygotem Zustand. In der Segregationsanalyse wurde bei der Mutter und den zwei Söhnen der Patientin die Mutation c.641delC in heterozygotem Zustand nachgewiesen. Eine Halbschwester und ein Halbbruder des verstorbenen Vaters waren keine Anlageträger. Für eine Konsanguinität der Eltern fand sich kein Anhalt. Aufgrund dieser Untersuchungsergebnisse wurde bei der Patientin die Diagnose einer Xanthinurie Typ 1 infolge einer nicht verwandtschaftsbedingten erstmals dokumentierten Homozygotie für die in der Literatur berichtete Mutation c.641delC gestellt.

Therapie und Verlauf | Der Patientin wurde geraten, zusätzlich zu der von ihr bereits auf 2,5 l gesteigerten täglichen Trinkmenge auf eine purinarme Kost zu achten. Sie ist seither beschwerdefrei geblieben.

Folgerung | Stark erniedrigte Harnsäurekonzentrationen im Serum sind ein Kennzeichen der Xanthinurie und der hereditären renalen Hypourikämie und sollten bei fehlenden Hinweisen auf einen fortgeschrittenen Leberschaden oder eine unerwünschte Arzneimittelwirkung den Verdacht auf eine dieser Erkrankungen lenken. Die differentialdiagnostische Klärung sollte danach gezielt erfolgen und nur im Fall nicht eindeutiger Untersuchungsergebnisse eine Fehlbestimmung der Harnsäure infolge einer IgM-Paraproteinämie in Erwägung gezogen werden. Die molekulargenetische Charakterisierung und Segregationsanalyse ermöglichen letztendlich die exakte Klärung des zugrunde liegenden Genotyps.

Abstract

History and clinical presentation | A 53-year old woman with recurrent polyarthralgias, negative test results in a recent rheumatologic work-up and an unmeasurably low uric acid serum concentration presented for suspected IgM paraproteinemia.

Investigations | Physical examination, abdominal ultrasound and routine laboratory test results were unremarkable. Repeat determination confirmed a markedly decreased uric acid (UA) serum concentration. Urinary xanthine and hypoxanthine concentrations were increased by 14-fold and 7.5-fold, respectively. Fractional urinary UA excretion was not increased and the allopurinol loading test was normal. Sequencing of the xanthine dehydrogenase (XDH) gene revealed the pathogenic deletion c.641delC in the homozygous state. Segregation analysis showed that the patient’s mother and her two adult sons were carriers of the mutation but not a half-sister and a half-brother of her deceased father. There was no evidence of parental consanguinity. These results established xanthinuria type 1 as the cause of the patient’s recurrent polyarthralgias due to a previously unreported homozygosity for the known mutation c.641delC of the XDH gene.

Treatment and course | The patient was advised to adhere to a low-purine diet and to ensure an increased daily fluid-intake of at least 2.5 l. She has since remained symptom free.

Conclusion | Markedly lowered serum uric acid concentrations are a hallmark of xanthinuria and of hereditary renal hypouricemia, and in the absence of severe hepatic failure or evidence of an untoward drug effect should raise suspicion of these diseases. A targeted diagnostic work-up should then be initiated and factitious hypouricemia due to IgM paraproteinemia considered only in the case of equivocal test results. Molecular-genetic characterization and segregation analysis will ultimately establish the underlying genotype.

Schlüsselwörter

Xanthinurie Typ 1 - Pseudohypourikämie - Gen-Sequenzierung - quantitative Echtzeit-PCR - homozygote Mutation

Keywords

Xanthinuria type 1 - factitious hypouricemia - gene-sequencing - quantitative RT-PCR - homozygous mutation

Die Diagnose einer angeborenen Stoffwechselkrankheit kann eine Herausforderung sein: Diese Erkrankungen sind selten, ihr klinisches Bild ist sehr variabel. Bei der hier beschriebenen Patientin führte eine Genmutation zu Gelenkbeschwerden – der einzige auffällige Laborbefund war eine stark erniedrigte Serum-Harnsäure.

Unklare Polyarthralgien | Eine 53-jährige Frau stellt sich wegen anhaltender Gelenkschmerzen und einer leichten Schwellung der Zehengrundgelenke I und II beidseits bei ihrem Orthopäden vor. Eine etwa 6 Monate zuvor durchgeführte rheumatologische Untersuchung ist ergebnislos geblieben. Die jetzt veranlassten Laborbestimmungen zeigen als einzige Auffälligkeit einen nicht messbar erniedrigten Wert der Serum-Harnsäure. Der Labormediziner empfiehlt, eine IgM-Paraproteinämie als mögliche Ursache auszuschließen. Daher wird die Patientin in die Klinik eingewiesen.

Beschwerden durch Trinken gebessert | Am Untersuchungstag ist die Patientin beschwerdefrei. Abgesehen von dem Gelenkleiden, das seit etwa 2 Jahren besteht, sei sie bislang gesund gewesen. Sie gibt an, mindestens 2,5 Liter täglich zu trinken, seitdem sie bemerkt habe, dass sich darunter ihre Gelenkbeschwerden besserten. Medikamente nehme sie nicht ein. Sie sei verheiratet und habe zwei erwachsene Söhne. Ihre Mutter sei gesund; der Vater sei im Alter von 34 Jahren vermutlich an einem Herzinfarkt verstorben.

Harnsäure stark erniedrigt | Der klinische Untersuchungsbefund und die Abdomensonografie sind unauffällig, ebenso die meisten Laborparameter (Blutsenkung, C-reaktives Protein, Hämatokrit, Blutbild und Differenzialblutbild, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktion, Gesamteiweiß, Albumin, Glukose, Elektrolyte, Phosphat, Urinstatus und -sediment).

• Die Serum-Harnsäurekonzentration ist mit 58 μmol / l (0,97 mg / dl) stark erniedrigt.

• Die fraktionelle Harnsäureausscheidung (FEUA) liegt im Normbereich.

• Die Konzentration von Xanthin im Urin ist 14-fach, die von Hypoxanthin 7,5-fach erhöht.

Nach oraler Belastung mit 300 mg Allopurinol steigt die Serum-Oxipurinolkonzentration innerhalb von 90 min auf 4,0 mg / l an (▸ [ Tab. 1 ]).

Tab. 1 Laboruntersuchungen.

	Parameter	Befund	Normalbereich
Blut	Kreatinin	76,8 μmol / l	53–97 μmol / l
	Harnsäure	58,0 μmol / l	137–363 μmol / l
	Gesamteiweiß	78,3 g / l	66 – 87 g / l
	Albumin	48,8 g / l	35 – 52 g / l
	Calcium	2,46 mmol / l	2,15 – 2,57 mmol / l
	Phosphat	1,14 mmol / l	0,87–1,45 mmol / l
	TSH	1,50 mIU / l	0,40–4,00 mIU / l
	Oxipurinol	4,00[ ** ] mg / l	5,80 + 1,5 mg / l[ * ]
Urin	Glukose	negativ	negativ
	pH	7,0	4,8–7,5
	Kreatinin	14334 μmol/24 h	6600–13900 μmol / 24 h
	Harnsäure	131 μmol / l	800–4000 μmol / l
	Xanthin	229,2 mg / 24 h	3,9–16,7 mg / 24 h
	Hypoxanthin	75,1 mg / 24 h	3,0–10 mg / 24 h
	FEUA[ *** ]	3,9%	< 10%

^*Peak-Plasma-Konzentration 2 h nach oraler Belastung mit 300 mg Allopurinol [3], [34];

^**Wert 90 min nach Allopurinol-Belastung;

^***fraktionelle Harnsäureausscheidung [4]

Molekulargenetische Untersuchung | Die Sequenzierung des Xanthin-Dehydrogenase(XDH)-Gens nach Amplifizierung mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und der Vergleich mit der Referenzsequenz NM-000379 zeigt im Exon 8 die homozygote 1-bp-Deletion c.641delC (p.Pro214Glnfs*4). Weitere Mutationen finden sich nicht. Die quantitative Analyse von Exon 8 und den beiden flankierenden Exons 7 und 9 des XDH-Gens mittels Echtzeit-PCR (RT-PCR) ergibt keinen Anhalt für eine Deletion dieses Genabschnitts.

Familienuntersuchung | Bei der Mutter und den beiden Söhnen der Patientin weisen wir die heterozygote Mutation c.641delC im XDH-Gen nach. Ein Halbbruder und eine Halbschwester des verstorbenen Vaters sind keine Anlageträger. Die Serum-Harnsäurekonzentration ist bei allen untersuchten Familienmitgliedern normal. Es besteht kein Hinweis auf elterliche Konsanguinität (▸ [ Abb. 1 ]).

Abb. 1 Stammbaum der Patientin. *Familienmitglieder mit der Mutation c.641delC des XDH Gens **Familienmitglieder ohne diese Mutation; unb. = unbekannt; n.u. = nicht untersucht.

Diagnose | Aufgrund dieser Untersuchungsergebnisse stellen wir die Diagnose einer Xanthinurie Typ 1. Es handelt sich um die erste Dokumentation einer nicht verwandschaftsbedingten Homozygotie für die Mutation c.641delC im XDH-Gen.

Therapieempfehlung | Wir klären die Patientin über ihre Erkrankung auf und raten ihr, die gesteigerte tägliche Trinkmenge beizubehalten und zusätzlich auf eine purinarme Kost zu achten. Die Patientin ist seither beschwerdefrei geblieben.

Diskussion

Störungen im Purinstoffwechsel | Angeborenen Stoffwechselkrankheiten liegt eine genetisch bedingte Störung der Proteinsynthese zugrunde. Ihr Erbgang ist überwiegend autosomal rezessiv [17]. Das klinische Bild und der Verlauf sind hoch variabel – die Diagnose kann deshalb eine Herausforderung sein [12], [13], [19], [24]. Im Stoffwechsel der Purinbasen sind drei angeborene Störungen bekannt, die den letzten Schritt der Harnsäurebildung betreffen. Alle führen zu einer vermehrten Ausscheidung von Xanthin und Hypoxanthin im Urin. Unterschieden werden:

1. Xanthinurie Typ 1: Funktionsverlust der XDH infolge eines Defekts des XDH-Gens

2. Xanthinurie Typ 2: Funktionsverlust der XDH und Aldehyd-Oxidase (AO) infolge eines Defekts des Molybdän-Cofaktor(MoCo)-Sulfurase-Gens

3. MoCo-Defizienz: Funktionsverlust der XDH, AO und Sulfitoxidase (SO) infolge einer Synthesestörung von MoCo ([9], [10], [16], [25], [27].

Erscheinungsbild | Die Xanthinurie Typ 1 und 2 unterscheiden sich nicht in ihrem klinischen Erscheinungsbild. Beide Erkrankungen können durch

• Arthralgien,

• Myalgien und

• Bildung von Xanthinsteinen

auffällig werden und als schwerwiegendste Komplikation ein Nierenversagen verursachen [28]. Die sehr seltene MoCo-Defizienz äußert sich in der Regel kurz nach der Geburt mit einer schweren neurologischen Symptomatik und führt aufgrund einer progredienten Hirnschädigung häufig im ersten Lebensjahr zum Tod [33].

Differenzialdiagnose Hypourikämie | Organerkrankungen oder Medikamente, die zu einer verminderten Synthese oder einer vermehrten renalen Ausscheidung von Harnsäure führen, gehen mit einer mäßig erniedrigten Serum-Harnsäurekonzentration (< 2,0 mg / dl bzw. <120 μmol / l) einher (sekundäre Hypourikämie) [1], [4]. Stark erniedrigte Serum-Harnsäurekonzentrationen (< 1,0 mg / dl bzw. < 60 μmol / l) müssen dagegen immer an eine Xanthinurie oder eine hereditäre renale Hypourikämie (RHUC1 und 2) denken lassen [7], [9], [20]. Bei RHUC1 und 2 besteht ein erhebliches Risiko nach anstrengender körperlicher Belastung ein akutes Nierenversagen zu erleiden [11] [18] [31]. Dieser Verdacht sollte rasch differenzialdiagnostisch geklärt werden – das ist über die Bestimmung der FEUA leicht möglich: Bei RHUC1 und 2 ist die FEUA signifikant erhöht, bei einer Xanthinurie normal [15], [22], [30].

Pseudohypourikämie | Eine ungewöhnliche Ursache nicht messbar erniedrigter Werte der Serum-Harnsäure sind Fehlbestimmungen aufgrund einer IgM-Paraproteinämie. Die Häufigkeit der Pseudohypourikämie ist nicht bekannt. Bezeichnenderweise ist sie testabhängig, nicht vorhersehbar und schlecht reproduzierbar [5].

• Eine stark erniedrigte Serum-Harnsäurekonzentration sollte deswegen immer auch an eine IgM-Paraproteinämie denken lassen,

• eine gezielte Suche jedoch erst nach Ausschluss einer Xanthinurie und RHUC erfolgen.

Diagnostik bei Xanthinurie | Um zwischen einer Xanthinurie Typ 1 und 2 unterscheiden zu können, führten wir bei unserer Patientin einen Allopurinol-Belastungstest durch. Er beruht darauf, dass die Aldehyd-Oxidase (AO) bei einer Xanthinurie Typ 1 funktionell normal aktiv ist und Allopurinol in Oxipurinol umwandeln kann [26]. In letzter Zeit ist es auch möglich geworden

• spezifische endogene Metabolite der AO im Urin zu quantifizieren und

• die katalytische Aktivität der AO direkt zu bestimmen [23].

Die Diagnose der Xanthinurien wird dadurch vereinfacht und die Exposition mit dem potenziell allergenen Allopurinol vermieden [21], [35].

Lokale Häufung des Genotyps | Die Analyse des Genotyps ergab bei der Patientin eine Xanthinurie Typ 1 infolge einer Homozygotie für die 1-bp Deletion c.641delC (p.Pro214Glnfs*4) im Exon 8 des XDH-Gens. Damit im Einklang steht die Heterozygotie bei ihrer Mutter und ihren Söhnen. Die Mutation c.641delC wurde erstmals im Jahr 2010 im compound-heterozygoten Zustand bei einer 78-jährigen polnischen Patientin mit Xanthinurie Typ 1 beschrieben [14], seither noch dreimal bei nicht verwandten tschechischen Patienten ebenfalls als Compound-Heterozygotie [21], [29].

Angesichts 18 gegenwärtig bekannter Funktionsverlustmutationen des XDH-Gens und etwa 150 dokumentierter Fälle einer Xanthinurie weltweit [6], [9], [28] ist dies eine bemerkenswerte Häufung in den beiden Ländern.

Sie deutet auf eine lokal erhöhte Prävalenz der Mutation c.641delC hin und könnte den homozygoten Genotyp der Patientin erklären, die im Länderdreieck Sachsen-Tschechien-Polen wohnt. Eine Verwandtenehe war aufgrund der Familienuntersuchung auszuschließen.

Prognose und Therapie | Die Prognose der Xanthinurie Typ 1 und 2 ist gut. Selten entwickeln sich ernste Komplikationen wie

• Nierenkoliken,

• rezidivierende Harnwegsinfekte,

• ein akutes Nierenversagen

• oder eine terminale Niereninsuffizienz.

Die Urolithiasis ist eine typische Komplikation im Kindesalter. Myalgien und Arthralgien aufgrund der Ablagerung von Xanthinkristallen beobachtet man vorwiegend im mittleren und höheren Erwachsenenalter [2], [8], [14], [21], [32]. Bei weitem am häufigsten wird die Diagnose jedoch bei völlig asymptomatischen Geschwistern eines betroffenen Patienten oder aufgrund einer zufälligen Bestimmung der Serum-Harnsäure gestellt [28]. Eine kausale Therapie gibt es nicht. Die Behandlung beschränkt sich auf einen erhöhten Flüssigkeitsumsatz und eine purinarme Kost.

Dr. med. Roland Därr

ist Facharzt für Innere Medizin, Diabetologie und Endokrinologie; zur Zeit Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft am NIH / NICHD, Bereich Neuroendokrinologie, in Bethesda, MD, USA.
[e-mail]

Dr. rer. nat. Steffen Lenzner

ist Abteilungsleiter (Teilbereich Molekulargenetik), Institut für medizinische Diagnostik GmbH, Ingelheim.
[e-mail]

Prof. Dr. rer. nat. Thomas Eggermann

ist Laborleiter am Institut für Humangenetik der RWTH Aachen.
[e-mail]

Prof. Dr. med. Wolfgang Därr

ist ehem. Direktor der Klinik für Innere Medizin – Nephrologie, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlin; zur Zeit nephrologischer Konsiliararzt am Klinikum Döbeln.
[e-mail]

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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