3-Aza-6—F-18-fluor-isatosäureanhydride (F-18-AFIAs) - neue leicht zugängliche prosthetische Gruppen für die indirekte Radiomarkierung

Ziel/Aim Empfindliche Substrate wie Peptide oder Proteine können in vielen Fällen nur indirekt über eine Konjugation mit prosthetischen Gruppen mit F-18 markiert werden. Das Ziel dieser Arbeit war F-18-AFIAs herzustellen und zu prüfen, ob sich dieser Baustein zur Konjugation an NH₂-Reste oder in Form einer „Click“-reaktiven Verbindung für die indirekte Radiofluorierung eignet.

Methodik/Methods F-18-Fluorid wurde auf einem Anionenaustauscher fixiert und mit Oniumsalz-Vorläufern in MeCN/tBuOH (1:4) eluiert. Die dabei entstandenen N-Me, Et und Propargyl (Prg)-substituierten F-18-AFIAs wurden mittels SPE isoliert. N-Me- bzw. Et-[F-18]AFIA wurden mit verschiedenen Modellaminen H₂N-R (R = nBu, tBu, Bn, Ahx-OMe, Phe-OMe, β-Ala-Phe-OMe) zu den entsprechenden Amiden umgesetzt. F-18-Prg- AFIA wurde über die Cu-vermittelten Click-Reaktion mit BnN₃ sowie mit zwei weiteren N₃-substituierten PSMA-Liganden konjugiert. Durch die Reaktion von F-18-Me-AFIA mit Lys-OtBu-CO-Glu(OtBu)₂(60 °C, 15 min) und anschließender Entschützung (12 M HCl, 60 °C, 15 min) wurde ein neuer PSMA-Ligand (F-18-JK-PSMA-15) erhalten, der mittels HPLC isoliert wurde. Die PSMA-Affinität und in vivo Stabilität des F-18-JK-PSMA-15 wurde in gesunden Ratten mittels µPET untersucht.

Ergebnisse/Results F-18-AFIAs wurden innerhalb von 15 min in n.d.c. RCAs von 60 ± 5 % produziert. Die Reaktion von F-18-AFIAs mit Modell-Aminen lieferte radiomarkierten Amide in RCUs von 15–98 % in 10–20 min bei 40–110 °C. Click-Reaktionen von F-18-Prg-AFIA mit Aziden ergaben die entsprechenden 1,2,3-Triazole in RCUs von 20–30 % (15 min, 20–60 °C). F-18-JK-PSMA-15 wurde in 90 min mit einer RCA von 16 % (n.d.c.) und einer radiochemischen Reinheit von >97 % sowie einer M_A von 100 GBq/µmol hergestellt. Die µPET Evaluation zeigte keine in vivo Defluorierung und eine hohe PSMA-spezifische Anreicherung des PET-Tracers in den spinalen Ganglien.

Schlussfolgerungen/Conclusions F-18-AFIAs sind neue, leicht zugängliche Markierungsbausteine, die eine effiziente Herstellung radiomarkierter Konjugate mit hoher metabolischer Stabilität unter milden Bedingungen ermöglicht.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. April 2021