CXCR3-exprimierende Makrophagen regulieren Angiogenese und Immunevasion (Checkpoint-Inhibition) beim hepatozellulären Karzinom

Angiogenese und Immuntoleranz sind zwei pathophysiologische Mechanismen, die vom hepatozellulären Karzinom (HCC) beeinflusst werden. Sie dienen daher als therapeutische Angriffspunkte, wie z.B. in der Kombinationstherapie aus Bevacizumab (anti-VEGF, Anti-Angiogenese) und Atezolizumab (anti-PD-L1, Immuncheckpoint Therapie, ICI), welche aktuell die Standardtherapie des fortgeschrittenen HCC darstellt (IMbrave150). Neben Tumorzellen exprimieren insbesondere anti-inflammatorische tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) sowohl VEGF als auch PD-L1. Die Regulation der TAM Differenzierung ist dabei u.a. abhängig von Chemokin-Signalwegen.

Ziel des Projektes ist die Analyse der funktionellen Bedeutung des Chemokinrezeptors CXCR3 in der Differenzierung von TAM, sowie deren Einfluss auf die Angiogenese und Immuntoleranz beim HCC.

Im speziellen wurde bei Wildtyp (WT) und Cxcr3^-/- Mäusen die Tumor-assoziierte Angiogenese und Immunantwort untersucht. In vitro wurden Cxcr3^-/- Makrophagen sowie die dazugehörigen Vorläuferzellen charakterisiert. Zur Identifizierung von CXCR3-assoziierten epigenetischen und Kinase-abhängigen Regulationsprogrammen wurde eine ATACseq, sowie Kinase Arrays durchgeführt. Zudem wurde die Interaktion von Cxcr3^-/- Makrophagen mit Leber sinusoidalen Endothelzellen (LSECs) analysiert.

Cxcr3^-/- Mäuse wiesen eine verstärkte Hepatokarzinogenese sowie eine erhöhte Tumorzellproliferation und -angiogenese auf. Zudem wiesen Cxcr3^-/- Tumore ein anti-inflammatorisches Milieu auf. Dies hängt mit einer erhöhten Akkumulation an anti-inflammatorischen, pro-proliferativen und pro-angiogenen Cxcr3^-/- TAM zusammen. In vitro konnte gezeigt werden, dass CXCR3 die Differenzierung von Makrophagen auf epigenetischer Ebene reguliert, was zu einer veränderten Kinase-Aktivität bei reifen Makrophagen führt. Zudem konnte gezeigt werden, dass Cxcr3^-/- Makrophagen eine erhöhte Expression von PD-L1 und CTLA-4 aufweisen und die Proliferation von LSECs induzieren.

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass CXCR3 anti-inflammatorische und pro-angiogene Eigenschaften von Makrophagen hemmt. Die Modulation von CXCR3-exprimierenden Makrophagen könnte dabei als Angriffspunkt dienen, die Effektivität der kombinatorischen ICI/anti-angiogenetischen Therapie zu steigern und Resistenzen zu mindern.

Publication History

Article published online:
07 September 2021