Die Mediasklerose - Eine der größten Herausforderungen in der Nephrologie

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Die Mediasklerose ist eine der größten Herausforderungen in der Nephrologie - und war als solches Thema des zweiten Nephrologischen Expertenforums in Frankfurt. Wie enorm dieses Problem ist, führte Prof. Teut Risler, Tübingen, aus: "Schon bei CKD III steigt die Mortalität bei chronisch nierenkranken Patienten massiv an. Wir wissen heute, dass viele Patienten gar nicht erst an die Dialyse kommen - weil sie schon vorher an kardiovaskulären Ereignissen versterben" (CKD = "chronic kidney disease"). Und auch bei denen, die das Dialysestadium erreichen, schlagen die Folgen der Mediasklerose als häufigste Todesursache zu Buche.

Prof. Teut Risler, Tübingen "Viele Patienten kommen gar nicht erst an die Dialyse - weil sie schon vorher an kardiovaskulören Ereignissen versterben."

Das Referenten-Panel, das neben Risler aus Prof. Helmut Geiger, Frankfurt, Prof. Jürgen Bommer, Heidelberg, Prof. Matthias Blumenstein, München, Prof. Wilfried Gwinner, Hannover, Prof. Jürgen Floege, Aachen, und Prof. Michael Rambausek, Heilbronn, bestand - identifizierte die hohe Kalziumbelastung der Patienten als einen der Katalysatoren für die Progredienz der Gefäßverkalkung. Und eine neue Erkenntnis war, dass zunehmend auch der adyname Knochen ein Risikofaktor für die Mediasklerose ist - bislang wurde lediglich der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) damit assoziiert.

"Kalzium bleibt drin"

"Kalzium bleibt drin" - so lautete Bommers Fazit und gleichsam der mahnende Appell, die Kalziumaufnahme zu beschränken. Er ging der spannenden Frage nach, was denn nun eigentlich der "Übeltäter", also die zugrunde liegende Ursache für die progrediente Gefäßkalzifizierung bei Dialysepatienten, ist - ob diese eher aus den erhöhten Phosphat- oder den erhöhten Kalziumwerten resultiert.

Prof. Jürgen Bommer, Heidelberg "Das Problem ist, Kalzium bleibt drin."

Mediasklerose - was löst sie aus?

Diese Frage ist ein Problem mit praktischer Relevanz: Dialysepatienten haben einen denkbar schlechten Gefäßstatus und sterben häufig an kardiovaskulären Komplikationen. Schon vor elf Jahren wertete eine Forschungsgruppe des Referenten die Kalzifizierung in der Aorta abdominalis mittels Computertomografie quantitativ aus. Es zeigte sich, dass der Gefäßzustand eines Dialysepatienten im Vergleich zu dem eines gleichaltrigen Nierengesunden um 20 Jahre "älter" ist [1]. Grund dafür ist die Mediasklerose, die sogar bei jungen Patienten auftritt und zu einer "Versteinerung" der Gefäße führt.

Die glatten Muskelzellen verwandeln sich unter dem Einfluss der Urämie und/oder einer hohen Phosphatkonzentration in Osteoblasten ähnliche Zellen. Diese Zellen produzieren ein dem Osteoid ähnliches Material, das wiederum genauso wie im Knochen mit Kalziumapatit kalzifiziert. Es ist keine Atherosklerose im herkömmlichen Sinne, sondern eine "Verknöcherung" der Gefäßwand. Und für diesen Prozess ist sowohl Phosphat als auch Kalzium notwendig. Egal ob im Knochen oder bei Weichteilverkalkungen - bei der Kalzifizierung sind immer beide Agenzien beteiligt. Kalziumphosphatüberladungen gelten somit als Hauptursache für die Verkalkung von Weichteilen und Gefäßen, die fatale Auswirkungen auf das Überleben der Patienten hat. Denn je höher die Phosphat- und Kalziumwerte sind, desto höher ist auch das relative Mortalitätsrisiko [8]. Auch die DOPPS[1]-Daten zeigten: Bei hohen Werten steigt die kardiovaskuläre Mortalität an.

"Kalziumlast" - ein Faktor, auf den wir Einfluss nehmen können

Goodman et al. [5] fanden bereits bei jugendlichen Dialysepatienten solche Mediaverkalkungen vor und untersuchten die Ursachen. Das Lebensalter war - wie auch bei der Gefäßverkalkung bei Nierengesunden - der gewichtigste Faktor für die Progredienz der Erkrankung. An zweiter Stelle folgten die "Dialysejahre", die ebenfalls einen ganz entscheidenden Einfluss hatten. Demnach ist die Kalzifizierung von Dialysepatienten offensichtlich ein kontinuierlicher, kumulativer Prozess.

Während das Kalzium und das Phosphat allein keinen bedeutenden Einfluss auf die Verkalkung zu nehmen schien, identifizierten Goodman et al. das Kalzium-Phosphat-Produkt als einen weiteren Risikofaktor. Noch bedeutender ist jedoch die "Kalziumlast für die Entstehung und das Fortschreiten der Mediasklerose bei Dialysepatienten. Die Treat-to-Goal-Studie" (TTG) [3] zeigte den drastischen Effekt einer zunehmenden "Kalzium-Load" auf die Gefäßverkalkung. Bei den Dialysepatienten, die kalziumhaltige Phosphatbinder erhielten, wurde ein deutlicher Anstieg der Kalzifikation dokumentiert, nicht jedoch bei denen, die Sevelamer (Renagel®) verabreicht bekamen. Die Kalziumbeladung spielt demzufolge eine wesentliche Rolle.

Ein kardinaler Unterschied zum Normalbürger ist, dass der Dialysepatient überflüssiges Kalzium nicht mehr über den Urin ausscheiden kann, konstatierte Bommer. Das, was ihm zugeführt wird, bleibt im Körper - und die Kalziumzufuhr ist hoch: Über die Nahrung, über kalziumhaltige Phosphatbinder und auch über das Dialysatkalzium - die meisten Dialysezentren verwenden noch "1,5er", manche sogar noch "1,75er" Dialysatkalzium - sammelt sich Kalzium im Körper. Durch eine Vitamin-D-Therapie wird die Resorption dann sogar noch gesteigert.

Das wäre kein Problem, wenn die Knochen diesen Kalziumüberschuss aufnehmen könnten. Viele Dialysepatienten haben jedoch entweder Knochen, die bereits voll mit Kalzium-Phosphat saturiert sind, sodass kaum noch weiteres Kalzium aufgenommen werden kann ("high turnover disease"), oder sie haben eine "low turnover disease", bei der ebenfalls keine Mineralstoffe in den Knochen eingelagert werden, weil der Knochen keinen Umsatz mehr hat. Folglich muss sich das überschüssige Kalzium in Gefäßen und Weichteilen absetzen. Die Empfehlung von Bommer lautet daher, die Kalziumbelastung so weit es geht zu minimieren. Praktisch bedeutet das den Verzicht von kalziumhaltigen Phosphatbindern sowie eine Behandlung mit niedrigem Dialysatkalzium.

Serumkalzium ist kein geeigneter Marker

Bommer machte deutlich, dass die Kalziumbelastung bedeutender für die Einschätzung und Entwicklung der Mediasklerose ist als die Serumspiegel. Diese spiegeln die "Kalzium-Load" nur unvollständig wider und sind somit ein wenig sensitiver Marker.

Prof. Helmut Geiger, Frankfurt "Wir müssen lernen, dass das Serumkalzium kein aussagekräftiger Parameter ist. Stattdessen müssen wir auf dei Verkalkung schauen!"

Diesen Punkt griff Geiger, Gastgeber der Veranstaltung, in der abschließenden Diskussion auf. Sein Appell lautete: "Die meisten Nephrologen schauen aufs Serumkalzium, um zu beurteilen, ob ein kalziumfreier Phosphatbinder angeraten ist. Wir müssen lernen, dass das Serumkalzium kein aussagekräftiger Parameter ist. Stattdessen müssen wir auf die Verkalkung schauen!"

Wann sind kalziumfreie Phosphatbinder dringend angeraten?

Kalziumfreie Phosphatbindung ist dann unbedingt erforderlich, wenn bereits schwere kardiovaskuläre Kalzifikationen vorliegen. Die Patienten mit bestehenden Verkalkungen bilden gewissermaßen die Gruppe der Hochrisikopatienten, eine Gruppe, die angesichts der Tatsache, dass 50% aller Neudialysepatienten über 65 Jahre alt sind, per se recht groß ist. Denn gibt es nur wenige Menschen in diesem Alter, die keine Verkalkungen aufweisen.

Ein weiteres Kriterium, das unabhängig vom Kalzifikationsgrad der Gefäße greift, ist die Hyperkalzämie. Sobald das Serumkalzium über 2,54 mmol/l steigt, sollte auf kalziumhaltige Phosphatbinder verzichtet werden. Auf diese sollte man ebenfalls verzichten, wenn die notwendige Phosphatbinderdosis eine Kalziumzufuhr von über 1,5 g/Tag beinhaltet. Eine weitere Gegenanzeige ist ein Parathormon (PTH) unter 150 pg/ml.

"Auf den adynamischen Knochen achten"

Warum das so ist, darauf ging Floege in seinem Beitrag ein. "Auf den adynamischen Knochen achten" - so ließe sich sein Credo zusammenfassen. Der Referent stellte zum Einstieg ein Fallbeispiel vor, das diesbezüglich sensibilisierte: Frau B. ist Typ-II-Diabetikerin und führt seit 2005 eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) durch.

Prof. Jürgen Floege, Aachen "Ich habe mehr Angst von einem PTH unter 150 pg/I als leicht über 300 pg/I."

Sie wurde seit Dialysebeginn mit Calcitriol (0,25 µg) und Kalziumazetat (dreimal 0,5 g) behandelt. Doch drei Monate nach Beginn der Peritonealdialyse war sie leicht hyperkalzämisch, die anderen Werte (Phosphat, PTH etc.) lagen jedoch im Normbereich. Somit war sie eine der wenigen Patienten, die überhaupt die DOPPS-Zielwerte für Phosphat und PTH erreichen (nur etwa ein Viertel aller Patienten in Deutschland liegt im Zielbereich). Trotzdem geriet sie formal in eine höhere Risikogruppe, was das Überleben angeht, man versuchte also, die Hyperkalzämie zu therapieren.

Erste Maßnahmen waren das Herabsetzen des Dialysatkalziums auf 1,25 und die Reduktion der Calcitriolgabe (nur noch jeden zweiten Tag). Doch die Kalziumwerte verbesserten sich nur geringfügig und waren bereits nach einem Monat wieder so hoch wie zuvor (2,8 mmol/l). Die Phosphat- und PTH-Werte jedoch blieben konstant. Als nächster Therapieschritt wurde das Kalziumazetat durch Sevelamer ausgetauscht - mit anfangs erfreulichen Ergebnissen. Doch nach zwei Wochen war die Patientin wieder hyperkalzämisch. Die diagnostischen Schritte, die dann folgten, waren Untersuchungen hinsichtlich Vitamin D, alkalischer Phosphatase im Serum sowie ein Tumorscreening. Es gab jedoch keine positiven Befunde. Der Verdacht, es könne eine adynamische Knochenkrankheit vorliegen, verstärkte sich. Allerdings waren die PTH-Werte im Normbereich, was diese Diagnose eigentlich ausschloss.

Eine noch unpublizierte portugiesische Studie [4] zeigt jedoch, dass etwa 30-40% der Patienten, die entweder im PTH-Zielbereich (150-300 pg/ml) liegen oder sogar Werte von bis zu 700 pg/ml haben, in ihrer Histologie adynam sind. Und wie die Knochenbiopsie ergab, gehörte auch Frau B. zu diesem Patientenkollektiv! Ein hoher PTH-Bereich schließt also den adynamen Knochen nicht aus, zurzeit wird noch spekuliert, ob die Akkumulation inhibitorischer PTH-Fragmente ein Grund dafür sein könnte.

"Der 'gefühlte' akzeptable PTH-Bereich ist in Deutschland eher eine Katastrophe"

"Der 'gefühlte' akzeptable PTH-Bereich ist in Deutschland eher eine Katastrophe", führte Floege aus und bezog sich auf eine Telefonumfrage, in der Nephrologen angeben sollten, welche PTH-Werte für sie noch tolerierbar sind. Während zum Beispiel italienische Ärzte weitestgehend K/DOQI[2]-konform antworteten, gaben deutsche Ärzte hinsichtlich der Untergrenze Werte an, die laut Referent eher eine "Katastrophe" sind - sie tolerierten noch Werte um 80 pg/ml. Floege sah hier ein grundsätzliches Problem: "Deutschland zeichnet sich nach wie vor dadurch aus, dass wir in einem hohen Maße die Patienten mit Kalzium beladen und dass offenbar das Problembewusstsein hinsichtlich des adynamen Knochens nicht so ausgeprägt ist wie in anderen Ländern. Der Trend in Deutschland geht daher eher zum supprimierten Knochen."

Gemäß der K/DOQI-Leitlinien ist eine Knochenbiopsie in den meisten klinischen Situationen nicht notwendig, allerdings wird sie bei einer unerklärten Hyperkalzämie, die mit PTH-Werten von 100-500 pg/ml auftritt, empfohlen. Bedeutsam ist die Beobachtung, dass ein adynamer Knochen mit einer verstärkten Gefäßverkalkung korreliert [6].

Die Patienten mit dem niedrigsten Parathormon sind also die Patienten, die am stärksten verkalken - und das höchste Mortalitätsrisiko haben. Das erklärt, warum der adyname Knochen eigentlich das brennendere Problem ist als der milde Hyperparathyreoidismus.

Kalziumbeladung wiegt bei adynamer Knochenerkrankung besonders schwer

Bei Patienten mit einer adynamischen Knochenerkrankung führt bereits eine minimale Kalziumbeladung zu einer ausgeprägten Hyperkalzämie. Hier liegt die eigentliche Gefährdung dieser Patienten. Kalziumhaltige Phosphatbinder sind demzufolge für diese Patienten ein unnötiger Risikofaktor.

Die Verkalkung unter Therapie mit Sevelamer schreitet im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern nicht oder wesentlich langsamer voran, so das Ergebnis verschiedener Studien, beispielsweise der TTG-Studie [3]. Unter Sevelamer kann also der Progress der Kalzifizierung aufgehalten werden, wie auch die Daten der RIND-Studie[3] [2] belegen. Die jüngst publizierten Mortalitätsdaten dieser Erhebung wiesen sogar erstmals einen signifikanten Überlebensvorteil bei den Patienten nach, die mit Sevelamer statt mit Kalzium behandelt wurden.

Therapie des adynamen Knochens

Die erste Therapiemaßnahme liegt daher auf der Hand - die Kalziumzufuhr muss reduziert werden. So empfehlen auch die K/DOQI-Richtlinien [7]: "Bei adynamischer Knochenerkrankung (diagnostiziert durch Knochenbiopsie oder iPTH < 100 pg/l bzw. 11,0 pmol/l) sollte das iPTH erhöht werden durch eine Reduktion kalziumhaltiger Phosphatbinder oder des Vitamin D bzw. Pausierung".

Ein weiterer Therapieansatz ist die Reduktion des Dialysatkalziums bei Hämodialyse auf 0,5-1,0 mmol/l. Zwar sind damit keine schlagartigen Verbesserungen der Kalziumwerte zu erreichen, aber ein positiver Trend zeichnet sich ab. Die Reduzierung der Kalziumlast hat ja nicht nur einen therapeutischen Wert hinsichtlich der Hyperkalzämie, sondern auch einen prophylaktischen hinsichtlich der progredienten Mediasklerose.

Eine weitere therapeutische Maßnahme, die sich allerdings noch im experimentellen Stadium befindet, ist die Gabe von Kalzimimetika. Zwar supprimiert dieses Medikament die PTH-Ausschüttung generell und scheint damit kontraindiziert, jedoch erhöht es zwischen den Verabreichungen die Amplitude der PTH-Schwankungen - und möglicherweise haben genau diese zyklischen Schwankungen im Gegensatz zu konstanten Werten einen positiven Effekt auf die "Aufnahmebereitschaft" der Knochen. Hier könnte die laufende ADVANCE-Studie[4] erste Hinweise geben. Weitere Optionen könnten Kalzilytika oder auch die neueren Vitamin-D-Analoga sein.

Ausblick

Das Serumkalzium ist kein geeigneter Marker für die Mediasklerose. Anhand dieses Wertes lässt sich nicht entscheiden, ob eine Therapie mit kalziumfreien Phosphatbindern notwendig ist. Generell sollte die Kalziumlast so weit wie möglich reduziert werden, insbesondere bei Risikopatienten. Hierzu gehören die Menschen, bei denen sich bereits Gefäßverkalkungen manifestiert haben, aber auch Patienten mit adynamischer Knochenerkrankung. Dieses individuelle risikostratifizierte Vorgehen unter Ausnutzung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten wird helfen, die Prognose der Dialysepatienten weiter zu verbessern. Patientenkollektive mit hohem Risiko bereits zu Dialysebeginn zu identifizieren und kalziumarm zu behandeln, ist daher von höchster Wichtigkeit.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Quelle: 2. Interaktives Nephrologisches Expertenforum Frankfurt, veranstaltet von der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg

Dieser Text entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg

Literatur

• 01 Bommer J . Strohbeck E . Goerich J . et al . Arteriosclerosis in dialysis patients.  Int J Artif Organs. 1996;  19 638-644
• 02 Block GA . et al . Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients.  Kidney Int. 2007;  71 (5) 438-441
• 03 Chertow GM . Burke SK . Raggi P . Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.  Kidney International. 2002;  62 (1) 245-252
• 04 Fereira A und Frazao J, persönliche Mitteilung. 
• 05 Goodman WG . Goldin J . Kuizon BD . et al . Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis.  N Engl J Med. 2000;  342 (20) 1478-1483
• 06 London GM . Marty C . Marchais SJ . et al . Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease.  J Am Soc Nephrol. 2004;  15 (7) 1943-1951
• 07 National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (4 suppl 3): S1-S201. 
• 08 Stevens LA . Djurdjev O . Cardew S . et al . Calcium, phosphate, and parathyroid hormone levels in combination and as a function of dialysis duration predict mortality: evidence for the complexity of the association between mineral metabolism and outcomes.  J Am Soc Nephrol. 2004;  15 (3) 770-779

01 Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study

02 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

03 Renagel in New Dialysis

04 Action in Diabetes and Vascular Disease