Abstract
Introduction Inherited dysfibrinogenemia is a qualitative defect of fibrinogen caused by various
mutations among three fibrinogen genes. Dysfibrinogenemia can be associated with an
increased risk of thrombosis, bleeding, or both. Here, we report a 36-year-old female
with dysfibrinogenemia who experienced two successful pregnancies under thromboprophylaxis
after cerebral venous sinus thrombosis (CVST).
Patients and Methods In addition to plasmatic coagulation tests, fibrinogen genes FGA, FGB, and FGG were screened using direct genomic DNA sequencing. The structural-functional implications
of the detected mutation were analyzed in silico.
Results Inherited dysfibrinogenemia was diagnosed in an index patient after CVST in a risk
situation. Anticoagulation with warfarin was stopped after 12 months when the first
pregnancy was planned. Pregnancy and spontaneous delivery (2020) was uncomplicated.
A second pregnancy was interrupted because of acute cytomegalovirus infection and
the third pregnancy was successful in 2022. Pregnancies were accompanied by thromboprophylaxis
with enoxaparin 40 mg once daily until 6 weeks postpartum. Substitution of fibrinogen
has not become necessary in the index patient so far. Genetic analysis revealed a
novel missense mutation (p. Arg510Cys) in the FGA gene (“fibrinogen Bonn”) in the index patient, as well as an asymptomatic sister,
and their father who experienced recurrent pulmonary embolism. Surface exposure of
wild-type Arg510 suggested the mutated Cys510 to form nonnative disulfide bonds with
surface-exposed reactive cysteines from other plasma proteins like albumin leading
to formation of aggregates and impaired fibrinolysis.
Conclusions Fibrinogen Bonn might be associated with an increased risk of thrombosis, possibly
due to impaired polymerization.
Zusammenfassung
Bei der Dysfibrinogenämie handelt es sich um einen qualitativen Defekt des Fibrinogens,
der mit einem erhöhten Thromboserisiko, einer Blutungsneigung oder einer Kombination
beider einhergehen kann. Als Ursache sind verschiedene Mutationen beschrieben, die
jedes der drei Fibrinogen-Gene betreffen können. Wir schildern den Fall einer 36jährigen
Patientin mit Dysfibrinogenämie und zwei erfolgreichen Schwangerschaften unter prophylaktischer
Antikoagulation nach einer cerebralen Venen- und Sinusthrombose (CVST).
Methoden Zusätzlich zur plasmatischen Gerinnungsdiagnostik erfolgte eine Sequenzierung der
Fibrinogen-Gene FGA, FGB und FGG. Die Struktur-Funktions-Analyse der erstmalig beschriebenen Mutation erfolgte in
silico.
Ergebnisse Die Dysfibrinogenämie der Patientin wurde nach Auftreten einer Risiko-assoziierten
CVST diagnostiziert. Eine Antikoagulation mit Warfarin wurde 12 Monate nach CVST bei
Kinderwunsch beendet. 2020 und 2022 erfolgten jeweils unter prophylaktischer Antikoagulation
mit Enoxaparin 40 mg täglich zwei komplikationslose Schwangerschaften und Entbindungen,
die Substitution von Fibrinogen war nicht erforderlich. Eine dazwischenliegende Schwangerschaft
wurde aufgrund einer Cytomegalievirus-Infektion beendet. Molekulargenetisch ließ sich
bei der Indexpatientin, einer asymptomatischen Schwester und dem Vater, der rezidivierende
Lungenembolien erlitten hatte, eine Missense-Mutation (p. Arg510Cys) des FGA-Gens („Fibrinogen Bonn“) erstbeschreiben. Die Oberflächenexposition von Wildtyp Arg510
lässt vermuten, dass mutiertes Cys510 nicht-native Disulfid-Brücken mit reaktiven
Cysteinen auf der Oberfläche anderer Plasmaproteine wie Albumin bildet. Dies könnte
zur Bildung von Aggregaten und einer beeinträchtigten Fibrinolyse führen.
Schlussfolgerung Fibrinogen Bonn ist aufgrund einer gestörten Polymerisationsfähigkeit möglicherweise
mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert.
Keywords
dysfibrinogenemia - thrombosis - genetics - pregnancy - anticoagulation
Schlüsselwörter
Dysfibrinogenämie - Thrombose - Genetik - Schwangerschaft - Antikoagulation
