Harnstoffzyklusstörungen

ZUSAMMENFASSUNG

Harnstoffzyklusstörungen gehören zu einer Gruppe seltener angeborener Stoffwechselerkrankungen des Intermediärmetabolismus. Abgesehen vom Ornithin Transcarbamylase-Mangel, der X-chromosomal vererbt wird, werden die weiteren Harnstoffzyklusstörungen autosomal rezessiv vererbt und zeichnen sich durch eine kumulative Inzidenz von etwa 1:35 000 Individuen im deutschsprachigen Raum (Deutschland, Österreich, Schweiz) aus. Harnstoffzyklusstörungen sind (bisher) kein Bestandteil des regulären Neugeborenenscreenings in Deutschland und werden daher in der Mehrzahl der Fälle im Neugeborenenalter durch selektive Diagnostik im Rahmen einer hyperammonämischen Entgleisung identifiziert, selten jedoch auch durch einen vorbekannten Indexpatienten und in dem Rahmen durch eine prä- oder postnatale zügige Abklärung. Typischerweise zeigen die Neugeborenen nach einem unauffälligen Schwangerschaftsverlauf und einem postnatalen symptomfreien Intervall von Stunden bis wenigen Tagen ein verheerendes Krankheitsbild mit Trinkschwäche, Lethargie, zerebralen Krampfanfällen sowie Symptomen, die einer Sepsis ähneln. Neben dieser schweren Präsentation können sich Individuen mit Harnstoffzyklusstörungen jedoch auch mit einem attenuierten Phänotyp und variablen klinischen Symptomen zu jedem Zeitpunkt jenseits der Neugeborenenperiode präsentieren. Aufgrund des heterogenen phänotypischen Bildes ist die Kenntnis für Pädiater, Stoffwechselmediziner, Kinder-/Neurologen, Gastroenterologen, Psychiater sowie Gynäkologen von Bedeutung, sodass der nachfolgende Artikel eine fokussierte Zusammenfassung der relevanten klinischen Informationen, Differenzialdiagnosen, Abklärungsmodalitäten sowie kursorisch die Therapieprinzipien und neue wissenschaftliche Erkenntnisse darstellt.

ABSTRACT

Urea cycle disorders belong to a group of rare inborn errors of intermediate metabolism. Apart from ornithine transcarbamylase deficiency, which has an X-linked inheritance, urea cycle disorders are inherited in an autosomal recessive manner and are not (yet) part of the regular newborn screening panel in Germany. Thus, urea cycle disorders are identified in most cases in the newborn period through selective metabolic investigation in the context of a hyperammonemic event, but rarely also through an index case followed by urgent pre- or postnatal investigation. Typically, after an uneventful pregnancy and a postnatal symptom-free interval of hours to a few days, newborns show a devastating clinical picture with poor feeding, lethargy, cerebral seizures, and a sepsis-like appearance. However, individuals with urea cycle disorders may also present with an attenuated phenotype and variable clinical presentation any time after the neonatal period. Due to the heterogeneous phenotypic picture, knowledge on the variable presentation might be important for pediatricians, biochemical geneticists, (pediatric) neurologists, gastroenterologists, psychiatrists, and gynecologists. Therefore, the following article provides a focused summary of the relevant clinical information, differential diagnoses, diagnostic modalities, and the principles of therapy as well as novel scientific findings.

Schlüsselwörter

Harnstoffzyklus - angeborene Stoffwechselerkrankungen - Hyperammonämie - Intoxikationserkrankung - Neurodegeneration

Keywords

Urea cycle - inborn errors of metabolism - hyperammonemia - intoxication-type disease - neurodegeneration

• Literatur

• 1 Häberle J, Burlina A, Chakrapani A. et al Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Di 2019; 42: 1192-1230
• 2 Nettesheim S, Kölker S, Karall D. et al Incidence, disease onset and short-term outcome in urea cycle disorders -cross-border surveillance in Germany, Austria and Switzerland. Orphanet J Rare Dis 2017; 12: 111
• 3 Bak LK, Schousboe A. Waagepetersen HS. The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. J Neurochem 2006; 98: 641-653
• 4 Gropman AL, Summar M, Leonard JV. Neurological implications of urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 865-879
• 5 Scharre S, Posset R, Garbade SF. et al Predicting the disease severity in male individuals with ornithine transcarbamylase deficiency. Ann Clin Transl Neurol 2022; 9: 1715-1726
• 6 Zielonka M, Garbade SF, Gleich F. et al From genotype to phenotype: Early prediction of disease severity in argininosuccinic aciduria. Hum Mutat 2020; 41: 946-960
• 7 Zielonka M, Kölker S, Gleich F. et al Early prediction of phenotypic severity in Citrullinemia Type 1. Ann Clin Transl Neurol 2019; 6: 1858-1871
• 8 Lerner S, Anderzhanova E, Verbitsky S. et al ASL Metabolically Regulates Tyrosine Hydroxylase in the Nucleus Locus Coeruleus. Cell Rep 2019; 29: 2144-2153
• 9 Lerner S, Eilam R, Adler L. et al ASL expression in ALDH1A1(+) neurons in the substantia nigra metabolically contributes to neurodegenerative phenotype. Hum Genet 2021; 140: 1471-1485
• 10 Seidl MJ, Scharre S, Posset R. et al ASS1 deficiency is associated with impaired neuronal differentiation in zebrafish larvae. Mol Genet Metab 2024; 141: 108097
• 11 Kölker S, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V. et al The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1041-1057
• 12 Kölker S, Valayannopoulos V, Burlina AB. et al The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 2: the evolving clinical phenotype. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1059-1074
• 13 Rüegger CM, Lindner M, Ballhausen D. et al Cross-sectional observational study of 208 patients with non-classical urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2014; 37: 21-30
• 14 Posset R, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V. et al Age at disease onset and peak ammonium level rather than interventional variables predict the neurological outcome in urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2016; 39: 661-672
• 15 Posset R, Gropman AL, Nagamani SCS. et al Impact of Diagnosis and Therapy on Cognitive Function in Urea Cycle Disorders. Ann Neurol 2019; 86: 116-128
• 16 Posset R, Kölker S, Gleich F. et al Severity-adjusted evaluation of newborn screening on the metabolic disease course in individuals with cytosolic urea cycle disorders. Mol Genet Metab 2020; 131: 390-397
• 17 Hediger N, Landolt MA, Diez-Fernandez C. et al The impact of ammonia levels and dialysis on outcome in 202 patients with neonatal onset urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2018; 41: 689-698
• 18 Kido J, Matsumoto S, Häberle J. et al Long-term outcome of urea cycle disorders: Report from a nationwide study in Japan. J Inherit Metab Dis 2021; 44: 826-837
• 19 Posset R, Garbade SF, Gleich F. et al Severity-adjusted evaluation of liver transplantation on health outcomes in urea cycle disorders. Genet Med 2023; 26: 101039