Zusammenfassung
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche
Autoimmunerkrankung, deren Therapie sich durch frühzeitige Diagnose,
zielgerichtete Behandlungsstrategien und den Einsatz von biologischen (bDMARDs)
und zielgerichteten synthetischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten
(tsDMARDs) erheblich verbessert hat. Dennoch verbleibt ein relevanter Anteil von
Patienten in einem schwer behandelbaren Zustand (difficult-to-treat RA), bei dem
trotz moderner Therapien keine Remission oder geringe Krankheitsaktivität
erreicht wird. Dieser Artikel analysiert neue immunmodulatorische
Therapieansätze, die zum Ziel haben, diese Behandlungslücke zu schließen. Ein
zentrales neues Konzept ist die Modulation von inhibitorischen
Immun-Checkpoints. Der PD-1-Agonist Rosnilimab zeigte in einer Phase-2b-Studie
bei mittelschwerer bis schwerer RA deutliche klinische Verbesserungen bei einem
günstigen Sicherheitsprofil. Im Gegensatz zu klassischen Zytokinblockaden zielt
Rosnilimab darauf ab, die T-Zell-Homöostase wiederherzustellen, indem es
pathogene T-Zellen mit hohem PD-1-Gehalt moduliert sowie dezimiert und
regulatorische T-Zellen induziert. Ein verwandter Wirkstoff, Peresolimab,
bestätigte das Prinzip des PD-1-Agonismus, wurde aber nicht weiterentwickelt.
Andere immunologische Zielmoleküle wie BTLA oder CD122 befinden sich derzeit in
der präklinischen Testphase. Bispezifische Antikörper (bsAbs) stellen einen
weiteren innovativen Therapiebereich dar. Es werden hauptsächlich zwei Ansätze
verfolgt: 1. duale Zytokinblockade, zum Beispiel gegen TNF und IL-17A (ABT-122)
oder TNF und IL-6 (V5–3), mit dem Ziel synergistischer Effekte bei redundanter
Entzündungsaktivität; 2. T-Zell-Engager, die zytotoxische T-Zellen gegen
autoreaktive B-Zellen (z. B. CD19xCD3, Blinatumomab) oder Plasmazellen
(BCMAxCD3, Teclistamab) richten. Erste klinische Daten deuten auf eine deutliche
Verringerung der Krankheitsaktivität und der pathogenen Autoantikörper hin.
Andere bispezifische Moleküle, wie Imvotamab (CD20xCD3), werden derzeit erprobt.
Antikörper-Glukokortikoid-Konjugate stellen ebenfalls einen interessanten
therapeutischen Ansatz dar. Die CAR-T-Zelltherapie ist derzeit der intensivste
therapeutische Ansatz. Erste Fallberichte zeigen, dass RA-Patienten nach einer
Anti-CD19- oder CD20/CAR-T-Zelltherapie – ursprünglich gegen maligne
Erkrankungen eingesetzt – eine medikamentenfreie Remission von mehr als einem
Jahr erreichen können. Neben den B-Zellen rücken auch synoviale Fibroblasten
(FAP-positive Zellen) als Zielstrukturen in den Fokus. In präklinischen Modellen
zeigten FAP-CAR-T-Zellen eine gezielte Depletion von proinflammatorischen
Stromazellen und eine Remission der Arthritis. Darüber hinaus werden
regulatorische CAR-T-Zellen (CAR-Tregs) als neue Strategie zur Immunsuppression
diskutiert. Diese neuen Therapien unterscheiden sich grundlegend in ihrer
Zielstruktur, ihrem Wirkmechanismus und ihrer Anwendungsmodalität. Während
PD-1-Agonisten eine Weiterentwicklung der biologischen Therapien darstellen,
versprechen bispezifische Antikörper eine größere Zielgenauigkeit und
CAR-T-Zellen potenziell kurative Wirkungen. Kosten, Komplexität und mögliche
Nebenwirkungen sind jedoch die größten Herausforderungen. Parallel zur
klinischen Entwicklung sind prädiktive Biomarker entscheidend, um
personalisierte Behandlungsentscheidungen zu ermöglichen. Die RA-Therapie steht
daher vor einem möglichen Paradigmenwechsel: weg von vorwiegend
symptombekämpfenden Ansätzen hin zu immunologisch gezielten und potenziell
kurativen Interventionen. Die nächsten Jahre werden zeigen, welche dieser
innovativen Strategien ihren Weg in die klinische Praxis finden werden – mit dem
langfristigen Ziel, eine Remission oder Heilung für alle Patienten zu
erreichen.
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory autoimmune disease whose
therapeutic management has improved significantly through early diagnosis,
treat-to-target strategies, and the use of biologic (bDMARDs) and targeted
synthetic (tsDMARDs) disease-modifying drugs. Nevertheless, a relevant
proportion of patients remain in a difficult-to-treat state (difficult-to-treat
RA), failing to achieve remission or low disease activity despite modern
therapies. This article analyses new immunomodulatory therapeutic approaches
with the aim of closing this treatment gap. A central new concept is the
modulation of inhibitory immune checkpoints. The PD-1 agonist rosnilimab
demonstrated significant clinical improvements with a favourable safety profile
in a phase 2b study in moderate-to-severe RA. In contrast to classic cytokine
blockades, rosnilimab aims to restore T-cell homeostasis by depleting pathogenic
PD-1 high T cells and inducing regulatory T cells. A related agent, peresolimab,
confirmed the principle of PD-1 agonism, but was not developed further. Other
immunological targets, such as BTLA or CD122, are currently undergoing
preclinical testing. Bispecific antibodies (bsAbs) represent another innovative
field of therapy. Two main approaches are being pursued: (1) dual cytokine
blockade – for example against TNF and IL-17A (ABT-122) or TNF and IL-6 (V5–3) –
aimed at achieving synergistic effects in the presence of redundant inflammatory
activity; (2) T-cell engagers that target cytotoxic T cells against autoreactive
B cells (e. g. CD19xCD3, blinatumomab) or plasma cells (BCMAxCD3, teclistamab).
Initial clinical data indicate significant reductions in both disease activity
and pathogenic autoantibodies. Other bispecific molecules, such as imvotamab
(CD20xCD3), are currently under clinical investigation. Antibody-glucocorticoid
conjugates also represent a promising therapeutic approach. CAR T-cell therapy
is currently the most intensive form of therapy. Case reports show that RA
patients can achieve drug-free remission for more than a year after anti-CD19 or
CD20/CAR T cell therapy, which was originally developed for malignant diseases.
In addition to B cells, synovial fibroblasts (FAP-positive cells) are
increasingly recognised as potential target structures. In preclinical models,
FAP CAR T cells achieved targeted depletion of pro-inflammatory stromal cells
and induced remission of arthritis. In addition, regulatory CAR T cells
(CAR-Tregs) are being explored as a novel strategy for local immunosuppression
in joints. These new therapies differ fundamentally in their target, mechanism
of action, and mode of application. While PD-1 agonists represent an evolution
of biological therapies, bispecific antibodies offer greater targeting
precision, and CAR T cells hold the potential for curative effects. However,
costs, complexity and potential side-effects are key challenges. Alongside
clinical development, predictive biomarkers are crucial to enable personalised
treatment decisions. RA therapy is therefore facing a potential paradigm shift:
from predominantly symptom-controlling approaches towards immunologically
targeted and potentially curative interventions. The next few years will show
which of these innovative strategies will make their way into clinical practice,
with the long-term goal of achieving remission or cure for all patients.
Schlüsselwörter
Rheumatoide Arthritis - Therapie - Modulation immunologischer - Checkpoints - Bispezifische
Antikörper - CAR-T-Zelltherapie
Keywords
rheumatoid arthritis - treatment - bispecific antibodies - CAR T cell therapy - immune
checkpoint modulation
