Gentherapie stellt einen Ansatz zur Behandlung therapieresistenter Karzinome dar.
Sie basiert auf molekularen Unterschieden zwischen Normal- und Tumorzellen. Insbesondere
konditional replikative Adenoviren (CRAds) haben in präklinischen und klinischen Studien
ihre Wirksamkeit demonstriert. Voraussetzung zur Entwicklung wirksamer CRAds ist eine
ausreichende Zielzellspezifität bei hoher Effizienz der viralen Infektion und Replikation.
Aus diesem Grund haben wir dreifach modifizierte Adenoviren kloniert: Die transkriptionale
Steuerung erfolgt über den tumorspezifischen cox2 Promotor. Zusätzliche tumorspezifische
Steuerung wurde erreicht über E1A-Transkomplementation. Hierbei handelt es sich um
Deletionen in der viralen E1A-Region, welche in Tumorzellen komplementiert werden
kann. Die Infektiosität wurde erhöht durch Chimärenbildung aus Adenovirus Typ 3 fiber
knob und Adenovirus Typ 5 fiber shaft und Kapsel. Sie stellt die aktuell beste Methode
des transduktionellen Targetings für Ovarialkarzinomzellen dar. Sechs verschiedenen
Viren, jeweils Kombinationen dieser gentechnischen Modifikationen, wurden in verschiedenen
Modellen auf Spezifität und onkolytische Potenz untersucht. Es konnte gezeigt werden,
dass dreifach modifizierte Adenoviren eine signifikant erhöhte Spezifität und onkolytische
Effektivität im Vergleich zum Wildtyp, einfach oder doppelt modifizierten Adenoviren
aufweisen. Dreifach modifizierte Adenoviren zeigten ein zehntausendfach bis hunderttausendfach
größeres therapeutisches Fenster im Vergleich zum Wildtyp. Seit November 2007 wird
Ad5/3cox2Ld24 im Rahmen individueller Heilversuche bei über 30 Patienten klinisch
eingesetzt und zeigte bislang keine schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Gentherapie - Ovarialkarzinom - klinische Anwendung
