TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinases) hemmen spezifisch endogene Matrix Metalloproteinasen
(MMPs), sobald diese aktiviert sind. MMPs sind eine Gruppe von Peptidasen, die durch
den Abbau der extrazellulären Matrix (ECM) zur Invasion von Tumorzellen beitragen.
Der Verlust der TIMP3 Expression ist bei verschiedenen Tumoren beschrieben und wird
teilweise epigenetisch mittels Promotermethylierung reguliert. In dieser Studie wurde
die epigenetische Regulation der TIMP-3 Expression und die klinische Bedeutung des
Expressionsverlusts in Adenokarzinomen des Ösophagus und Magens untersucht. Dazu wurden
mittels des Methylightassays die Methylierung des TIMP-3 Gens und mittels RT-PCR die
Expression der TIMP-3 mRNA in 22 ösophagealen Karzinomen, 27 Magenkarzinomen und 7
Zelllinien (2 ösophageale und 5 Magenkarzinom) analysiert. Weiterhin wurde die TIMP-3
Proteinexpression immunhistochemisch in 2 Kohorten von Magenkrebspatienten (347 Patienten
insgesamt) untersucht und die mögliche Assoziation mit klinisch-pathologischen Charakteristika
analysiert. Das TIMP-3 Gen war in den Adenokarzinomen häufiger methyliert (Ösophagus
9/13; Magen 9/15) als in der benachbarten nicht-neoplastischen Mukosa (Ösophagus 1/8;
p=0.024; Magen 2/14; p=0.021). In den untersuchten Zelllinien zeigte sich zudem eine
Reexpression von TIMP3 nach Behandlung mit Inhibitor der Methylierung 5'-Azadeoxycytidin.
In der immunhistochemischen Analyse zeigte sich eine signifikante Reduktion der TIMP3
Expression bevorzugt in Karzinomen vom diffusen Typ und in Tumoren mit schlechter
Differenzierung. Ein Verlust der TIMP3 Expression war zudem mit einer signifikant
verkürzten Überlebenszeit assoziiert (p=0.04). Zusammenfassend zeigen Adenokarzinome
des Magens oder Ösophagus häufig einen Verlust der TIMP-3 mRNA Expression, der zudem
von prognostische Relevanz für diese Patienten ist.
