Neue Konzepte in der Pathogenese der pulmonal arteriellen Hypertonie

Zusammenfassung

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die mit einer hohen Sterblichkeit einhergeht. Die Pathogenese der PAH ist multifaktoriell. Neben einer genetischen Disposition (z. B. BMPR2-Mutationen) existieren zahlreiche Trigger-Mechanismen, die zur Manifestation der Erkrankung führen können. Ein Ungleichgewicht vasokonstriktiver und vasodilatativer Faktoren führt zur Vasokonstriktion in der Lungenstrombahn, mit der Folge einer pulmonalen Druck- und Widerstandserhöhung. Die Pathomechanismen, die durch die derzeitigen therapeutischen Interventionen beeinflusst werden (Endothelin-, NO- und Prostazyklin-Signalwege), spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Jedoch wird die PAH zunehmend auch als chronisch-proliferative Erkrankung insbesondere der kleinen Lungengefäße verstanden, bei der es primär zu proliferativen Veränderungen in der Gefäßwand kommt („vaskuläres Remodeling”). Diese Veränderungen werden vor allem durch Wachstumsfaktoren wie Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) induziert, die ihre Signale über membranständige Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) vermitteln. Entsprechend dieser Befunde gibt es erste experimentelle und klinische Hinweise für eine therapeutische Wirksamkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die in der Tat einen viel versprechenden neuen therapeutischen Ansatz bei der PAH darstellen. Sie bilden auch die Grundlage für „Reverse-Remodeling”-Strategien zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. Weitere Zielmoleküle könnten diesbezüglich Epidermal Growth Factor (EGF), die lösliche Guanylatzyklase (sGC) und Phosphodiesterase 1 (PDE1) sein. Folge der PAH ist die chronische Rechtsherzinsuffizienz, deren Ausmaß für die Prognose entscheidend ist. Daher sollten Pathomechanismen der Rechtsherzinsuffizienz bei der Entwicklung neuer Therapiekonzepte ebenfalls berücksichtigt werden.

Summary

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating disease that is characterized by a high mortality. The pathogenesis of PAH is multifactorial. In addition to hereditary factors (e. g., BMPR2 mutations), numerous environmental factors may trigger the onset and progression of the disease. An imbalance between vasoconstrictive and vasodilative factors leads to vasoconstriction in the pulmonary circuit, resulting in an increase of pulmonary vascular resistance and pulmonary artery pressure. Alterations of several signaling pathways (i. e.; endothelin, nitric oxide and prostacyclin pathways) contribute to an increase of pulmonary vascular tone, and these pathways represent the targets of the current therapeutic interventions. However, PAH is increasingly recognized as a chronic proliferative disease particularly of the small pulmonary arteries, that is primarily characterized by morphological changes of the vascular wall („vascular remodeling”). These changes are particularly induced by peptide growth factors such as platelet-derived growth factor (PDGF) that elicit their signals via activation of membrane-bound receptor tyrosine kinases (RTK). Accordingly, there is both experimental and clinical evidence for a therapeutic efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKI), which provide the basis for „reverse remodeling” strategies and indeed represent a promising novel approach for the treatment of PAH. Epidermal growth factor (EGF), soluble guanylate cyclase (sGC), and phosphodiesterase type 1 (PDE1) may represent additional future target molecules. PAH leads to progressive right heart failure which determines the outcome of PAH patients. The pathomechanisms of right heart failure should therefore also be considered for the development of novel therapeutic concepts.

Schlüsselwörter

pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) - Pathogenese - vaskuläres Remodeling - Tyrosinkinasen - Platelet Derived Growth Factor (PDGF)

Key words

pulmonary arterial hypertension (PAH) - pathobiology - vascular remodeling - tyrosine kinase - platelet-derived growth factor (PDGF)

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