Treatment of Depression with Tricyclic Drugs – Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Aspects^*

Summary

A series of studies on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of some tricyclic antidepressants is reviewed. During treatment with the same oral dose of these drugs, patients develop widely differing plasma levels. The importance of this variability for the clinical effects has been studied in detail for the monomethylated compound, nortriptyline. There is an association between side-effects and high plasma levels of this drug. In endogenously depressed patients, the relationship between plasma level and effect appears to be curvilinear.

The tricyclic antidepressants differ in their capacity to inhibit transmitter uptake into noradrenaline- and serotonin neurons respectively. Nortriptyline is a preferential noradrenaline uptake inhibitor, while the dimethylated compound, chlorimipramine also has a profound influence on serotonin neurons. These differential effects arc also reflected in changes in the levels of the transmitter metabolites in cerebrospinal fluid (CSF). The CSF studies have also supported the hypothesis of a biochemical heterogeneity of the depressive syndrome. The levels of the serotonin metabolite, 5-HIAA were bimodally distributed in CSF. In patients with a low level of 5-HIAA there was a significant correlation between the CSF metabolite level and the severity of the depression, and these patients also appeared to be more suicide-prone than those with higher 5-HIAA levels. These patients seemed to be less amenable to treatment with nortriptyline. The effect of chlorimipramine treatment in this subgroup of depressives is presently being explored.

^* Anna-Monika Lecture, München 1975

Zusammenfassung

Es wird über eine Reihe von Studien berichtet, die sich mit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik trizyklischer Antidepressiva befassen. Unter einer Behandlung mit der gleichen oralen Dosis dieser Pharmaka zeigen die Patienten stark differierende Plasmaspiegel. Die Bedeutung dieser Variabilität für die klinische Wirkung wurde für die monomethylierte Substanz Nortriptylin genau untersucht Es besteht eine Beziehung zwischen dem Auftreten von Nebenwirkungen und hohen Plasmaspiegeln dieses Medikaments. Bei endogen-depressiven Patienten erscheint die Beziehung zwischen Plasmaspiegel und Wirkung kurvilinear zu sein.

Die trizyklischen Antidepressiva unterscheiden sich in ihrer Fähigkeit, die Wiederaufnahme von Neurotransmittern in noradrenerge bzw. serotonerge Neuronen zu hemmen. Nortriptylin hemmt vor allem die Noradrenalin-Wiederaufnähme während die dimethylierte Substanz Chlor-Imipramin auch eine starke Wirkung auf Serotonin-Neuronen hat Diese unterschiedlichen Effekte spiegeln sich auch in Veränderungen der Transmitter-Metaboliten-Konzentration im Liquor wider. Die Liquor-Untersuchungen unterstützen auch die Hypothese der biochemischen Heterogenität des depressiven Syndroms. Die Konzentrationen des Serotonin-Metaboliten 5-HIAA im Liquor zeigten eine bimodale Verteilung. Bei Patienten mit einer niedrigen 5-HIAA-Konzentration bestand eine signifikante Korrelation zwischen der Konzentration des Metaboliten im Liquor und der Intensität der Depression; diese Patienten erschienen auch stärker Suizid-gefährdet als diejenigen mit höheren 5-HIAA-Konzentrationen. Die gleichen Patienten waren auch weniger geeignet für eine Behandlung mit Nortriptylin. Die Wirkung von Chlor-Imipramin bei dieser depressiven Untergruppe wird derzeit untersucht.