Neue Penicilline^*

Zusammenfassung

Ein objektives Urteil über Wert und Wirkungsweise eines Antibioticums muß sich am antibakteriellen Grundelement orientieren, das als „Konzentrationsgeschehen am Wirkungsort” definiert ist. Es wird bestimmt durch das Zusammenwirken von „antibakterieller Aktivität” der antibiotischen Substanz mit den im Patientenorganismus realisierbaren „Wirkstoffkonzentrationen in vivo”. Die Korrelierung dieser beiden Größen ermöglicht als „chemotherapeutische Formel” die prinzipielle Wertbemessung eines Antibioticums, aus der die Individualfaktoren und Imponderabilien der klinischen Kasuistik eliminiert sind. Mit dieser chemotherapeutischen Formel erfolgt die vergleichende Bewertung der verschiedenen Penicilline, für die das Penicillin-G als Bezugssubstanz dient. Als ideales Chemotherapeutikum zeichnet es sich durch eine hohe antibakterielle Aktivität und völlige Ungiftigkeit aus, ist jedoch nicht oral applikabel und unwirksam bei Penicillinase-bildenden Staphylokokken. Das säurestabile Penicillin-V als das klassische Oralpenicillin ist dem Penicillin-G hinsichtlich seiner antibakteriellen Aktivität praktisch vergleichbar, muß jedoch wegen der Resorptionsverluste im Magen-Darm-Kanal mindestens fünfmal höher dosiert werden, damit wirkungsäquivalente Spiegel resultieren. Da die bisherigen Dosierungsrichtlinien für das Penicillin-V zu niedrig liegen, ist sein Indikationsgebiet auf Keime begrenzt, die gegen Penicillin hochempfindlich sind. Im Vergleich zu den klassischen Penicillinen G und V stellt Phenethicillin als erstes halbsynthetisches Penicillin keinen echten Fortschritt dar, da den doppelt so hohen In-vivo-Wirkstoffspiegeln nur die halbe antibakterielle Aktivität gegenübersteht. Es ist im wesentlichen nur von entwicklungsgeschichtlich-historischem Interesse. Propicillin dagegen ist ein säurestabiles Oralpenicillin mit besonders guter Resorption, aus der trotz geringerer Aktivität gegenüber Penicillin-G-sensiblen Staphylokokken ein echter, antibakteriell wirksamer Konzentrationszuwachs am Ort der gewünschten Wirkung resultiert. Es gehört jedoch noch nicht zu den spezifischen Staphylokokken-Penicillinen und sollte im Interesse der so oft zitierten therapeutischen Sicherheit nicht unter 300 000 bis 400 000 E alle sechs Stunden dosiert werden. Methicillin ist das erste Penicillin mit einer therapeutisch verwertbaren Penicillinase-Stabilität, das auch bei Penicillin-G-resistenten Staphylokokken wirksam ist. Es ist jedoch nicht oral applikabel und verlangt wegen seiner raschen Ausscheidung intramuskuläre Injektionen von jeweils 1 g in vier- bis sechsstündlichen Intervallen. Einen weiteren und echten therapeutischen. Fortschritt bedeutet hier das säurestabile Oxacillin als Oralpenicillin mit ausgesprochener Penicillinase-Stabilität und hoher Aktivität gegen Penicillin-G-resistente Staphylokokken. Bei allen Infektionen mit sogenannten „resistenten” Staphylokokken ist es das Mittel der Wahl, das bei einer Mindestdosierung von 500 bis 1000 mg alle 4—6 Stunden auf viele Stämme partiell und sogar total bakterizid wirkt. Wie alle Penicilline kann auch Oxacillin mit Probenecid kombiniert werden, so daß auf Grund der dabei reduzierten Ausscheidung eine oft wertvolle Steigerung der Wirkstoffspiegel in vivo möglich wird. Das Ampicillin zeigt in seinem antibakteriellen Spektrum eine starke Verwandtschaft zum Penicillin-G. Als säurestabiles Oralpenicillin erfaßt es jedoch nicht nur die sensiblen Keime des klassischen Penicillin-Spektrums, sondern zeichnet sich durch eine Intensivierung seiner Aktivität gegen Enterokokken, B. proteus und einige Salmonella-Arten aus. Speziell für die Proteus-Infektionen schließt es damit eine Lücke im Spektrum der Breitband-Antibiotica. Für sein eigentliches Indikationsgebiet (Enterokokken, B. proteus und S. typhi) muß es in einer Dosierung von viermal 1000 mg pro Tag verordnet werden und sollte wegen des Vorkommens primär resistenter Stämme (20—25%) nur nach vorheriger Resistenzbestimmung Verwendung finden.

Summary

Effectiveness of any antibacterial agent depends on the interplay of antibacterial activity, as measured in vitro, and the effective concentration in vivo. As far as different penicillins are concerned, penicillin-G is the reference drug. It has high antibacterial activity, complete lack of toxicity, but cannot be administered orally and is ineffective against penicillinase-forming staphylococci. — Penicillin-V, which is stable in an acid medium, is the classical preparation for oral use. Its antibacterial activity is practically the same as that of penicillin-G, but because of its limited absorption in the gastro-intestinal tract its dosage has to be at least five times greater than that of penicillin-G to obtain equivalent levels of effectiveness. — Phenethicillin, the first half-synthetic penicillin to be produced, represents no real advance, because at twice the in vivo level its antibacterial activity is only half the reference penicillin. It is of only historical interest. — Propicillin, however, is an oral preparation of penicillin which is stable in acid, well absorbed and, although its activity against penicillin-G sensitive staphylococci is slightly less than for penicillin-G, it achieves effective antibacterial concentration at the desired point. But it is not a specific anti-staphylococcal penicillin and should not be given at doses of less than 300,000—400,000 U every six hours. — Methicillin is stable even in the presence of penicillinase and is effective against staphylococci which are resistant to penicillin-G. But it cannot be given by mouth and requires intramuscular injection of about 1 g. every four to six hours. — Oxacillin, also stable in acids, can be given by mouth and has the same stability against penicillinase as methicillin and is highly active against penicillin-G resistant staphylococci. It is the drug of choice against “resistant” staphylococci, given in a dose of at least 500—1,000 mg. every four to six hours, and then acts as a partially or totally bactericidal agent. Like all other penicillins, it can be combined with probenecid to reduce its excretion and thus increase its concentration in vivo. — Ampicillin has an antibacterial spectrum closely related to penicillin-G. It is stable in acid and can be given by mouth, but is not only effective against the usual bacteria but also against enterococci, B. proteus and some Salmonella strains. When used against enterococci, B. proteus and S. typhi it should be given in a dose of 1,000 mg. four times daily and, because of the existence of primary resistant strains (20—25%), should only be used after determination of bacterial resistance.

Resumen

Penicilinas nuevas — Propiedades, indicaciones y elementos básicos de la aplicación terapéutica

Un juicio objetivo respecto del valor y del modo de obrar de un antibiótico tiene que orientarse por el elemento básico antibacteriano, que es definido como «proceso de concentración en el lugar de acción». Es determinado por la cooperación de la «actividad antibacteriana» de la substancia antibiótica con las «concentraciones de substancia activa in vivo» realizables en el organismo del enfermo. La correlación de estas dos magnitudes posibilita como «fórmula quimioterapéutica» la valoración del valor principal de un antibiótico, de la cual están eliminados los factores individuales e imponderables de la casuística clínica.— Con esta fórmula quimioterapéutica se verifica la valoración comparativa de las diversas penicilinas, para las cuales sirve la penicilina G de substancia de referencia. Como quimioterapéutico ideal se distingue por una elevada actividad antibacteriana y atoxicidad completa, pero no es oralmante aplicable y es ineficaz respecto a estafilococos formando penicilinasa.— La penicilina V ácidorresistente, penicilina oral clásica, es prácticamente comparable con la penicilina G en cuanto a su actividad antibacteriana, pero por causa de las pérdidas por resorción en el conducto gastrointestinal tiene que ser dosificada por lo menos cinco veces más alto, a fin de resultar niveles equivalentes al efecto. Como quiera que las orientaciones hasta ahora válidas para la dosificación de la penicilina V son demasiado bajas, está limitado su campo de indicación a gérmenes altamente sensibles a la penicilina.— En comparación con las penicilinas clásicas G y V, la fieneticilina, como primera penicilina semisintética, no constituye un progreso auténtico, puesto que frente a los niveles doblemente altos de substancia activa in vivo se halla sólo la mitad de actividad antibacteriana. Tiene en lo esencial sólo interés para la historia de la evolución.— La propiciliria, en cambio, es una penicilina oral ácidorresistente con resorción especialmente buena, de la cual, a pesar de una actividad menos intensiva respecto a estafilococos sensibles a penicilina G, resulta un auténtico aumento de concentración, de eficacia antibacteriana, en el lugar de la acción deseada. No obstante, no pertenece todavía a las penicilinas estafilocócicas específicas y en interés de la seguridad terapéutica, citada tan a menudo, no debería dosificarse debajo de 300 000 a 400 000 U. cada seis horas.— La meticilina es la primera penicilina con una estabilidad terapéuticamente aprovechable respecto de la penicilinasa que es eficaz también en estafilococos resistentes a la penicilina G. Sin embargo, no es oralmente aplicable y por causa de su eliminación rápida exige inyecciones intramusculares de 1 gr. cada vez en intervalos de cuatro a seis horas.— Otro progreso terapéutico auténtico significa aquí la oxacilina ácidorresistente, como penicilina oral con pronunciada estabilidad respecto de la penicilinasa y elevada actividad contra estafilococos resistentes a penicilina G. En todas las infecciones con estafilococos llamados «resistentes» es el remedio de la elección, que con una dosificación mínima de 500 a 1000 mgrs. cada 4—6 horas ejerce sobre muchas cepas un efecto bactericida parcial e incluso total. Como todas las penicilinas puede combinarse también la oxacilina con probenecida, haciendo posible en virtud de la eliminación aquí reducida un aumento a menudo valioso de los niveles de substancia activa in vivo.— La ampicilina muestra en su espectro antibacteriano un parentesco grande con la penicilina G. No obstante, como penicilina oral ácidorresistente afecta no sólo a los gérmenes sensibles del espectro de penicilina clásico, sino también se distingue por una intensificación de su actividad contra enterococos, B. proteus y algunas especies de Salmonella. Especialmente para las infecciones de Proteus cierra con ello una laguna en el espectro de los antibióticos de gama ancha. Para su ámbito de indicación propiamente dicho (enterococos, b. proteus y s. typhi) tiene que ser recetada en una dosificación de cuatro veces 1000 mgrs. diarios y por causa de la presencia de cepas de resistencia primaria (20—25%) debería emplearse sólo previa determinación de la resistencia.