Histologische und bakteriologische Probleme der chemotherapeutisch behandelten Lungentuberkulose¹

Zusammenfassung

Seit der Einführung der Chemotherapie in die Behandlung der Lungentuberkulose beschäftigen den Pathologen vor allem zwei Fragen: 1. Die Veränderungen der histologischen Struktur unter dem Einfluß der Chemotherapie. 2. Die Resistenz der Tuberkelbazillen gegenüber den heute verwendeten Chemotherapeutika und Antibiotika und die Abschwächung der Virulenz isoniacidresistenter Bazillen. Wird eine chemotherapeutisch behandelte tuberkulöse Lunge nach einer gewissen Zeit reseziert, so findet man in vielen Fällen nicht einen Rückgang der spezifisch tuberkulösen Strukturen (Epitheloid- und Riesenzell-Tuberkel mit Lymphozyten), sondern im Gegenteil eine Vermehrung dieser Veränderungen, atypische Zellstrukturen, eine ungewöhnliche Gruppierung der spezifischen Zellen und abweichende Lokalisationen. Unter dem Einfluß der Tuberkulostatika kommt es nicht zu einer Verkäsung der Herde und dann zur Bildung der Epitheloid- und Riesenzellen, sondern zu einer „Desintegration” der Tuberkelbazillen durch Makrophagen, bevor die Verkäsung eintritt, was die oben genannten histologischen Veränderungen zur Folge hat. Die Entwicklung einer Resistenz der Tuberkelbazillen gegenüber einem Tuberkulostatikum wird mit Bakterienmutationen erklärt, auf die das Therapeutikum nicht zu wirken vermag. Deshalb wird im allgemeinen eine Kombinationsbehandlung mit Streptomycin und PAS, Isoniacid und PAS oder mit allen drei Mitteln durchgeführt. Das wirksamste Tuberkuloseheilmittel, das Isoniacid, bewirkt bei isoniacidresistenten Bakterien gleichzeitig eine Abschwächung der Virulenz, bei der Anwendung der übrigen tuberkulostatischen Mittel wird sie nicht beobachtet. Aus diesem Grunde geben manche Kliniker Isoniacid allein. Dagegen werden folgende Einwände erhoben: Isoniacidresistente Bazillen in Kavernen führen zu neuen Streuungen in der Lunge, wonach es oft zu harmlosen kleinen Herden, manchmal jedoch zu großen, pneumonischen Infiltraten mit resistenten Tuberkelbazillen kommt. Es wurden 11 eindeutige Fälle beobachtet. Außerdem ist die Zahl der resistenten Bazillen in den Kavernen besonders groß. Untersuchungen von 43 Kavernen, in denen die Tuberkelbazillen trotz langer Behandlung sensibel, und von 409, in denen sie gegenüber Isoniacid resistent geworden waren, ergaben folgendes: neben Kavernen, aus denen 10 bis 100 oder 100—4000 Kolonien auf Nährböden gewachsen waren, sind die eigentlich bedrohlichen Fälle solche, in denen man mehr als 4000 und oft bis zu 1 Million Kolonien züchten konnte. Diese Höhlen sind die eigentlichen großen infektiösen Kavernen. Enthalten die Kavernen dagegen sensible Keime, so findet man nur in 33% der Fälle große infektiöse Kavernen, in allen anderen Fällen handelt es sich um viel kleinere Bakterienmengen, in einem Drittel waren die Kavernen praktisch steril. In den „resistenten Kavernen” fanden sich bei ⅔ ungeheure Mengen von Bakterien. Zwar sind die isoniacidresistenten Bakterien infolge ihrer Virulenzabschwächung für andere Menschen relativ harmlos, keineswegs aber für den Patienten. Deshalb ist es nicht folgerichtig, Patienten so zu behandeln, daß man in ihren tuberkulösen Herden die Isoniacidresistenz geradezu fördert. Die Mißerfolge der Chemotherapie der Tuberkulose machen nur eine kleine Zahl der Fälle aus, mindestens 85% können restlos ausgeheilt werden.

Summary

Two pathological problems have arisen since the introduction of chemotherapy in the management of pulmonary tuberculosis:- (1) The histological changes as a result of chemotherapy; (2) the resistance of tubercle bacilli to the modern chemotherapeutic and antibiotic agents, and the decreased virulence of isoniazid-resistant bacilli. Histological examination of resected lung specimens of cases which had undergone drug treatment first does not show a regression of the specific tubercular lesions, but on the contrary an increase in these changes, atypical cell arrangements, unusual grouping of the characteristic cells, and unusual localization. Anti-tuberculosis drugs do not cause caseation of foci, followed by the formation of epithelioid and giant cells, but rather a disintegration of tubercle bacilli by macrophages before caseation occurs, hence the mentioned histological changes. — The development of resistance of the tubercle bacilli towards the anti-tuberculosis drugs is explained by bacterial mutations. For this reason combined treatment with streptomycin, P.A.S. and isoniazid is usually employed. Isoniazid, the most active anti-tuberculosis drug causes a decreased virulence in isoniazid-resistant bacteria, a result not observed with the other anti-tuberculosis drugs. For this reason isoniazid is sometimes used by itself. This, however, is deprecated for the reason that the existence of isoniazid-resistant bacilli in cavities leads to further spread within the lungs. This will often lead to the development of small, harmless foci, but occasionally large pneumonic areas with resistant tubercle bacilli will result. Eleven such cases have been observed. Furthermore, the number of resistant bacilli is especially large in cavities. Examination of 43 cavities, which contained tubercle bacilli still isoniazid-sensitive despite long treatment, and of 409 cavities containing isoniazid-resistant bacilli, so that in addition to cavities from which up to a few thousand colonies can be grown, the truly infectious types of cavities were those from which up to 1 million colonies could be grown. On the other hand, if cavities contain sensitive bacilli, large infectious cavities develop in only ⅓ of cases; in all others much smaller concentrations of bacteria are present. In about ⅓ of cases the cavities were practically sterile. In the “resistant cavities” huge amounts of bacteria were present; ⅔ of them were disseminated foci. — Isoniazid-resistant bacteria are relatively harmless in other persons because of their decreased virulence. But they are not harmless for the host. The development of tubercular foci containing isoniazid-resistant bacilli must be viewed with concern. Fortunately, only a very small proportion of cases treated therapeutically show poor results, at least 85% can be completely cured.

Resumen

Problemas histológicos y bacteriológicos de la tuberculosis pulmonar tratada con quimioterápicos

Desde la introducción de la quimioterapia en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar, se han planteado a los anatomopatólogos dos problemas de singular importancia: 1. Las alteraciones de la estructura histológica bajo la influencia de la quimioterapia. 2. La resistencia de los bacilos tuberculosos a los quimioterápicos y antibióticos hoy empleados y la atenuación de la virulencia de los bacilos resistentes a la hidracida del ácido isonicotinico. Cuando se extirpa un pulmón tuberculoso que ha sido tratado durante cierto tiempo quimioterápicamente se encuentra en muchos casos que no ha habido una regresión de las lesiones tuberculosas específicas (tubérculo de células gigantes y epiteliodes con linfocitos) sino por lo contrario un incremento de estas alteraciones, estructuras celulares atípicas, una agrupación poco común de las células específicas y localizaciones irregulares. Bajo el influjo de los tuberculostáticos tiene lugar no una caseificación de los focos con ulterior formación de células gigantes y epiteliodes sino una «desintegración» por los macrófagos de los bacilos tuberculosos, antes de que se produzca la caseificación, de donde resultan las alteraciones histológicas antes mencionadas. El establecimiento de la resistencia de los bacilos tuberculosos a un tuberculostático se explica por la aparición de mutaciones bacterianas sobre las que no actúa el medicamento. Consecuentemente se lleva a cabo, en general, un tratamiento combinando la estreptomicina y el PAS, la hidracida del ácido isonicotinico y el PAS o los tres medicamentos. El tuberculostático más eficaz, la hidracida del ácido isonicotinico, produce en las bacterias resistentes a la misma una disminución de la virulencia, fenómeno que no se observa usando los otros tuberculostáticos. Con este motivo muchos clínicos administran sólo hidracida del ácido isonicotinico. A esto se han opuesto algunas objeciones: los bacilos resistentes a la hidracida en las cavernas tienden a producir diseminaciónes en el pulmón que a menudo consisten en pequeños focos intrascendentes pero que a veces sin embargo constituyen grandes infiltrados neumónicos con bacilos tuberculosos resistentes. Se han observado 11 casos significativos de esto. Además el número de bacilos resistentes en las cavernas es singularmente grande. Las investigaciones en 43 cavernas con bacilos tuberculosos quedados sensibles a pesar del prolongado tratamiento y en 409 en las cuales los bacilos se habían vuelto resistentes a la hidracida dieron los siguientes resultados: además de las cavernas en los medios de cultivo de las cuales crecían de 10 hasta 100 ó 100—4000 colonias, figuran aquellos casos realmente amenazantes en los cuales se puede cultivar más de 4000 y a menudo hasta 1 millón de colonias. Estas cavernas son las grandes cavernas infecciosas propiamente dichas. Si, por lo contrario, las cavernas contienen, gérmenes sensibles, se encuentra únicamente en un 33% de los casos grandes cavernas infecciosas y en todos los restantes casos se trata de un número muy reducido de bacterias; en un tercio de los casos las cavernas eran prácticamente estériles. En las «cavernas resistentes» se encontró en los ⅔ de los casos enormes cantidades de bacterias, es decir que en el 70% de los casos se trataba de focos de diseminación. Realmente las bacterias resistentes a la hidracida del ácido isonicotinico son, gracias a la atenuación de su virulencia, relativamente inocuas para otras personas, pero en modo alguno para el propio paciente. Por tanto no es conveniente tratar a los enfermos de esta manera porque se favorece así la resistencia bacteriana a la hidracida en sus focos tuberculosos. Los fracasos de la quimioterapia de la tuberculosis representan sólo una pequeña proporción de los casos; por lo menos el 85% pueden ser curados sin secuelas.