Aktuelle Neurologie 2009; 36 - V242
DOI: 10.1055/s-0029-1238432

Blockade des α4-Integrins auf Leukozyten ist protektiv beim experimentellen, ischämischen Schlaganfall

A Liesz 1, S Karcher 1, H Doerr 1, C Sommer 1, R Veltkamp 1
  • 1Heidelberg, Mainz

Hintergrund: Systemische Immunzellen spielen eine bedeutende Rolle bei der sekundären Zellschädigung nach Schlaganfall. Die Antagonisierung von α4-Integrinen, wichtigen Adhäsionsmolekülen auf Leukozyten, hemmt die Migration von Lymphozyten in das Gehirn und ist eine potente Therapie bei entzündlichen ZNS Erkrankungen (e.g. Natalizumab). Hier untersuchten wir erstmals ihre Effektivität beim experimentellen ischämischen Schlaganfall.

Methoden: Mäusen wurde eine kortikale Ischämie durch transtemporale MCAO induziert. Die Mäuse wurden 24h vor oder 3h nach MCAO entweder mit 300yg Anti-α4-Integrin (i.p.) oder einem Antikörperisotyp (Kontrolle) behandelt. Infarktvolumen und Verhaltensdefizit (Corner- und Zylinder-Test) wurden zu mehreren Zeitpunkten nach MCAO bestimmt. Periphere Leukozytenzahlen wurden mittels FACS, zerebrale Zytokin-Expression durch PCR und Serum Zytokine mittels ELISA gemessen. Die postischämische Invasion von Immunzellen (CD45+, CD3+, B200+, DX5+, Foxp3+) sowie die Aktivierung von Mikroglia (IBA1+) wurden immunhistochemisch analysiert.

Ergebnisse:α4-Integrin-Inhibition verminderte signifikant das Infarktvolumen (11±1,7mm3) im Vergleich zu Kontrolltieren (14±1,9mm3, n=10/ Gruppe, p<0,01) an Tag 7 nach Ischämie. Ebenso verminderte die Integrinblockade signifikant das neurologische Defizit am 3. (p=0,015) und 7. Tag (p=0,012) nach MCAO. Die Anti-α4-Integrin Behandlung beeinflusste nicht die Zahl der im Blut zirkulierenden B-, T(helfer)-, T(effektor)- und NK-Zellen. Die Integrin-Inhibition verminderte signifikant die zerebrale Expression der pro-inflammatorischen Zytokine TNF-a, IL-6 und IFN-g an Tag 1 und 3 nach MCAO im Vergeich zu Kontrolltieren. Im Unterschied dazu wurde weder die zerebrale Produktion der neuroprotektiven anti-inflammatorischen Zytokine IL-10 und TGF-b, noch die Serum-Konzentration von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen im Vergleich zu Kontrolltieren verändert. Die Zahl der invadierenden Entzündungszellen und die Aktivierung residenter Mikroglia-Zellen war 5 Tage nach MCAO reduziert.

Schlussfolgerungen: Die α4-Integrin-Inhibition auf Leukozyten reduziert das Infarktvolumen und das neurologische Defizit nach permanenter zerebraler Ischämie. Dieser protektive Effekt ist mit einer Reduktion der postischämischen zerebralen Zytokinexpression assoziiert, die wahrscheinlich durch die verminderte Invasion von Entzündungszellen bedingt ist.