Z Gastroenterol 2009; 47 - V02
DOI: 10.1055/s-0029-1241219

Identifizierung neuer Gallensteingene (LITH-Gene) in einer genomweiten Assoziationsstudie basierend auf der „Gallensteinkarte“ des Inzuchtmausmodells der Cholelithiasis

H Wittenburg 1, A Tönjes 2, S Mirzakhyl 1, C Ruffert 1, F Lammert 3, J Mössner 1, P Kovacs 4, M Stumvoll 2
  • 1Universitätsklinikum Leipzig, Klinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Leipzig, Germany
  • 2Universitätsklinikum Leipzig, Klinik für Endokrinologie und Nephrologie, Leipzig, Germany
  • 3Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Innere Medizin II, Homburg, Germany
  • 4Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung, Leipzig, Germany

Einleitung: Das individuelle Risiko der Entwicklung von Gallensteinen wird u.a. durch die Interaktionen von LITH-Genen und Umweltfaktoren bestimmt. Umfangreiche Voruntersuchungen im Inzuchtmausmodell haben zahlreiche Lith-Regionen identifiziert, die meisten zugrunde liegenden Gene sind bislang aber nicht bekannt.

Ziele und Methodik: Um weitere LITH-Gene beim Menschen zu lokalisieren, führten wir in einer sorbischen Population von 176 Gallensteinträgern und 756 Kontrollprobanden eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zur Cholelithiasis durch. Die Genotypisierung erfolgte mit 500K/6.0 Affymetrix GeneChips. Anschließend wurden aus der GWAS diejenigen assoziierten Gene identifiziert, die eine Konkordanz zu murinen Lith-Regionen aufwiesen und deren Allele sich in einer genspezifischen Haplotypanalyse zwischen gallensteinempfänglichen und -resistenten Stämmen unterschieden. Für diese Gene erfolgte zur Bestätigung einer Assoziation mit der Cholelithiasis die Genotypisierung repräsentativer single nucleotide polymorphisms (SNPs) in einer zweiten Population von 184 Gallensteinträgern und 184 alters- und geschlechtsgepaarten Kontrollprobanden mittels TaqMan Assays.

Ergebnisse: Die GWAS ergab 121 Gene in denen (oder in deren unmittelbaren Nachbarschaft) SNPs mit einem P<0,001 lokalisiert waren. Die zusätzlichen Untersuchungen im Inzuchtmausmodell grenzte die Zahl der Gene auf 12 ein, die konkordant zu murinen Lith-Regionen waren und deren Allele sich zwischen gallensteinempfänglichen und -resistenten Stämmen unterschieden. Zu diesen zählen u.a. Gene, die mit der Inflammation (Il4R, PDE4B, PDE8A), der Atherosklerose (PALLD), dem Lipidstoffwechsel (PTPN11) und der Adipositas (GAD2) in Verbindung stehen. Für drei dieser Gene wurde eine Assoziation des Risikoallels eines der repräsentativen SNPs der GWAS mit der Cholelithiasis in der zweiten Population bestätigt: GAD2 (rs3781117, P=0,02), KLF3 (rs337623, P=0,02) und PALLD (rs9993632, P=0,05).

Schlussfolgerung: Die systematische Analyse von kombinierten Daten aus genomweiten Untersuchungen im Mausmodell und beim Menschen identifizierte vielversprechende LITH-Kandidatengene, die nach ihrer Bestätigung Zielmoleküle für die innovative Prophylaxe, Diagnostik und Therapie des Gallensteinleidens darstellen.