Regulation der Tumorimmunität durch das Toll-Like-Rezeptor Adaptormolekül MyD88 bei der Kolitis-assoziierten Tumorgenese

Einleitung: Eine der schwerwiegenden Langzeitkomplikationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere der Kolitis ulzerosa, ist die Entwicklung von Entzündungs-assoziierten Kolonkarzinomen.

Ziel: Das Ziel dieser experimentellen Untersuchungen war es den Einfluss des angeborenen Immunsystems auf das Tumorwachstum und die körpereigene Tumorabwehr zu untersuchen.

Methodik: Als Tiermodell wurde die chronische Oxazolon-Kolitis mit Kolontumorgenese verwendet. In BALB/c Mäusen kam es nach initialer intraperitonealer Azoxymethan-Injektion und nachfolgender intrarektaler Applikation von Oxazolon in viertägigen Abständen zu einer chronischen Entzündungsreaktion für mindestens 12 Wochen. Zusätzlich begann 5 Wochen nach initialer Azoxymethan-Injektion die Ausbildung von Kolontumoren. Untersuchungen zum Einfluss des angeborenen Immunsystems auf das Tumorwachstum und die körpereigene Tumorabwehr wurden in MyD88-defizienten Mäusen durchgeführt.

Ergebnis: In diesem Tiermodell zeigte sich, dass die zu Grunde liegende Inflammation abhängig war von intestinalen NKT-Zellen und deren Interleukin-13 Produktion. Zusätzlich fand sich in diesem Modell ein intrinsisch-regulatorischer Effekt auf das Tumorwachstum (körpereigene Tumorabwehr), der durch Tumor-spezifische zytotoxische CD8+ CD103+ T-Zellen vermittelt wurde. Zielzellen dieser körpereigenen Tumorabwehr waren E-Cadherin+ transformierte Kolonepithelzellen. Das Fehlen des Hauptsignalwegs des angeborenen Immunsystems bei MyD88-defizienten Mäusen beeinflusste die chronische Entzündungsreaktion nur in geringem Maße, aber das Tumorwachstum war drastisch reduziert. Diese Reduktion war auf den fehlenden Proliferationsstimulus Interleukin-6 für transformierte Kolonepithelzellen in MyD88-defizienten Mäusen zurückzuführen. Jedoch zeigte sich in Interleukin-6 rekonstituierten MyD88-defizienten Mäusen ein überschießendes Tumorwachstum, da die zytotoxische Kapazität MyD88-defizienter CD8+ T-Zellen gegen Tumorzellen im Vergleich zu Wildtyp CD8+ T-Zellen signifikant reduziert war.

Schlussfolgerung: In diesem neuen Modell für Kolitis-assoziierte Tumorgenese konnte erstmalig die enorme Bedeutung des angeborenen Immunsystems für die körpereigene Tumorabwehr dargelegt werden.