Die physiologische TLR9-CpG-DNA-Interaktion ist ein essentieller Faktor für die Homöostase des intestinalen Immunsystems

Hintergrund: Cytosin-Guanosin-Dinukleotide (CpG) bakterieller DNA aktivieren über die Bindung an Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) das angeborene Immunsystem. Nach Vorbehandlung mit exogenen CpG Oligodeoxynukleotiden wird durch eine Verstärkung regulatorischer Mechanismen die intestinale Entzündung bei der experimentellen Colitis reduziert. Inwiefern physiologische CpG-TLR9-Interaktionen für die Homöostase des intestinalen Immunsystems von Bedeutung sind, ist bislang weitgehend unklar.

Methoden: Die Zusammensetzung der Lamina propria mononuklearen Zellpopulationen (LPMZ) aus Balb/c wildtyp (wt) und TLR9-/- (ko) Mäusen wurde durchflusszytometrisch untersucht. Die spontane und anti-CD3-induzierte Zytokinsekretion aus wt- und TLR9-/- LPMZ wurde mittels Luminex bestimmt. Zur Bestimmung des colitogenen Potentials intestinaler T-Zellen wurden CD4+CD62L+ Zellen aus LPMZ von wt- und ko-Spendern isoliert und i.p. in C.B.-17 SCID-Empfänger injiziert. Die Beurteilung des Entzündungsgrad des Kolons erfolgte histologisch und anhand der Zytokinsekretion mesenterialer Lymphknotenzellen (MLZ).

Ergebnisse: Im Vergleich zu wt-Tieren waren die Anteile von CD4+ und CD8+ Zellen innerhalb der LPMZ-Population bei ko-Mäusen signifikant reduziert (p=0,03), während die Menge an F4–80+ Makrophagen erhöht war. In TLR9-/- LPMZ aus gesunden Mäusen wurde eine signifikant erhöhte spontane IL-6-Sekretion im Vergleich zum wt beobachtet (p=0,0002), während die anti-CD3-induzierte IL-10-Produktion signifikant reduziert war (p<0,0001). Der Transfer von CD4+CD62L+ Zellen aus TLR9-/- LPMZ führte im Vergleich zum wt zu signifikant erhöhten histologischen Scores (p<0,001) sowie einer erhöhten proinflammatorischen Zytokinproduktion durch MLZ (p<0,001) der Empfänger. Die IL-10-Sekretion war hingegen signifikant reduziert (p=0,021).

Schlussfolgerung: Der Verlust physiologischer CpG-TLR9-Interaktionen beeinflusst die Zusammensetzung des intestinalen Immunsystems. Selbst in Abwesenheit einer Entzündung weisen TLR9-/- LPMZ einen verstärkt proinflammatorischen Phänotyp auf und T-Zellen zeigen ein erhöhtes colitogenes Potential. Physiologische CpG-TLR9-Interaktionen führen zur Induktion antiinflammatorischer Mechanismen und sind daher essentiell für die Homöostase des intestinalen Immunsystems.