Z Gastroenterol 2009; 47 - P044
DOI: 10.1055/s-0029-1241295

TNF-a Blockade inhibiert die mukosale T-Zell-Aktivierung und den T-Zellzyklus und induziert die Apoptose von B-Zellen

U Berndt 1, O Guckelberger 2, B Wiedenmann 1, C Fiocchi 3, A Sturm 1
  • 1Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Med. Klinik m.S. Gastroenterologie und Hepatologie, Berlin, Germany
  • 2Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
  • 3Cleveland Clinic Foundation, Lerner Research Institute, Dept. of Pathobiology, Cleveland, United States

Die anti-TNF-a-Antikörper Infliximab (IFX) und Adalimumab (ADA) sind wirksame Substanzen zur Behandlung von Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU). Ihre antiinflammatorische Wirkung basiert auf der Fähigkeit, die Apoptose von T-Zellen und Makrophagen zu induzieren. Da aber auch TNF-a Antikörper ohne Apoptoseinduktion therapeutische Effekte haben, existieren möglicherweise weitere, bislang unbekannte Wirkmechanismen.

Wir untersuchten daher den Einfluss von IFX und ADA auf die Aktivierung und Apoptose von mononukleären Zellen der Lamina propria (LPMC) in Kolonpräparaten von MC, CU und gesunden Kontrollen (N)

Nach Isolation von LPMC und in vitro Inkubation mit entweder 10 bzw 50µg/ml IFX, 10 bzw. 50µg/ml ADA, oder ohne Substrat wurden die Zellen mittels FACS-Analyse für die einzelnen Subpopulationen (CD3+, CD4+, CD56+, CD33+, CD19+), des Aktivierungsstatus' (CD25+), der Apoptose (Annexin-V), Nekrose (PI) und des Einflusses auf den Zellzyklus (Cyclin B1) charakterisiert. Zusätzlich wurden Untersuchungen zur Regulation von wichtigen Zellzyklusproteinen mittels Westernblot durchgeführt.

ADA und IFX induzierten Dosis-abhängig die Apoptose von mukosalen T-Zellen (CD3+) in ca. 50% der jeweiligen Gruppe (N, MC, CU) ohne signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen. Eine Apoptoseinduktion in den als Positivkontrolle untersuchten Makrophagen wurde in fast allen Fällen beobachtet. In B-Lymphozyten (CD19+) induzierten IFX und ADA ebenfalls eine Apoptose in allen drei Gruppen ohne signifikante Differenzen zwischen den Entitäten. Weiterhin zeigten sich eine deutliche Hemmung der Aktivierung (CD25) sowie eine verminderte Cyclin B1 Expression als Ausdruck einer verminderten Zellzyklusprogression in allen Entitäten. Zusätzlich wurde eine gesteigerte Proteinexpression der Zellzyklusinhibitoren p21 und p27 sowie ein Anstieg des hypophosphorylierten Rb nachgewiesen.

IFX und ADA inhibieren über eine gesteigerte Expression von Zellzyklusinhibitoren die Aktivierung und die Zellzyklusprogression von LPMC. Weiterhin induzieren sie eine Apoptose von B Lymphozyten. Damit wurden bisher nicht bekannte Pathomechanismen dieser Therapeutika, die deren antiinflammatorische Wirkung in der Behandlung von MC und CU erklären können, gezeigt.