Simvastatin reduziert die TGF-β1-vermittelte Proliferation und Adhäsion von humanen intestinalen Lamina propria Fibroblasten (HILPF) aus fibrotischer Mukosa von Patienten mit Morbus Crohn und moduliert den Smad3-vermittelten TGF-β1 Signalweg

Einleitung: Eine medikamentöse Behandlung von Stenosen bei Patienten mit Morbus Crohn (MC) ist nicht etabliert. Der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin zeigt in vivo anti-entzündliche und anti-fibrotische Effekte. In vitro können wir mit TGF-β1-Langzeitinkubation von humanen intestinalen Lamina propria Fibroblasten (HILPF) von Kontrollpersonen eine Differenzierung in terminal differenzierte Myofibroblasten, die man auch in vivo bei Stenosen von Patienten mit MC findet, erzielen.

Ziele: Deshalb untersuchten wir die Wirkung von Simvastatin auf HILPF von Kontrollen und Patienten mit fibrotischem MC sowie den Effekt bezüglich des TGF-β1 vermittelten Signalwegs, da TGF-β1 als Schlüsselmediator bei der Fibrose gilt.

Methodik: Kontroll- und MC Stenose-HILPF wurden für 6h mit/ohne Simvastatin vorbehandelt und für weitere 24h mit/ohne TGF-β1 inkubiert. Diese stimulierten HILPF wurden auf Adhäsions-, Proliferations-, Migrationsverhalten sowie Aktivierung von β1-Integrinen und Mengen der Proteine des TGF-β1-Signalwegs analysiert.

Ergebnis: Die Effekte von TGF-β1 sowie die von TGF-β1 und Simvastatin auf HILPF von Kontrollen und Patienten mit fibrotischem MC sind in folgender Tabelle dargestellt:

Ergebnistabelle

Kontroll- HILPF +	Adhäsion	Proliferation	Integrine	Smad2	phosphoryliertes Smad2	Smad3	phos- phory-liertes Smad3	Smad4	Smad7
TGF-β1	↑↑↑	↓↓	↑	↓↓	↓↓	↓↓	↑	Ø	Ø
TGF-β1 + Simvastatin	↑	↓↓↓	↑↑	↓↓↓	↓↓	↓	↑	↑	↓
Wirkung v. Simvastatin auf TGF-β1- Effekte	Ab-schwächg.	Ver-stärkg.	Ver-stärkg.	Verstärkg.	keine Veränderg.	Ab-schwächg.	keine Veränderg.	Ver-tärkg.	Ab-schwächg.
MC-Stenose- HILPF	Adhäsion	Pro- liferation	Inte- grine	Smad2	phos- phory-liertes Smad2	Smad3	phos- phory-liertes Smad3	Smad4	Smad7
TGF-β1	↑↑↑	↓↓	↑	↑	↓↓	↓	↑↑	↓	↓
TGF-β1 + Simvastatin	↓	↓↓↓	↑↑↑	↓	↓↓	↓↓	↑↑↑	↑	↑
Wirkung v. Simvastatin auf TGF-β1- Effekte	Ab-schwächg.	Ver-stärkg.	Ver-stärkg.	Ab-schwächg.	keine Veränderg.	Verstärkg.	Ver- stärkg.	Ab-schwächg.	Ab-schwächg.

Schlussfolgerung: Die Wirkung von Simvastatin auf biologische Veränderungen und den TGF-β1 Signalweg folgt keinem eindeutigen Muster. Unsere Daten belegen die Hypothese nicht, dass Simvastatin die fibrotische Wirkung von TGF-β1 reduziert. Aus diesen Daten kann keine rationale Basis für Simvastatin als Medikament bei fibrosierenden Darmerkrankungen abgeleitet werden.