Z Gastroenterol 2009; 47 - P096
DOI: 10.1055/s-0029-1241347

Die DSS induzierte chronische Colitis aggraviert die nicht-alkoholische Steatohepatitis in einem experimentellen Modell durch gesteigerte bakterielle Translokation

E Gäbele 1, K Dostert 1, R Wiest 1, J Schölmerich 1, C Hellerbrand 1, F Obermeier 1
  • 1Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universtät Regensburg, Regensburg, Germany

Hintergrund: Die Vermehrung intestinaler Bakterien und eine erhöhte intestinale Permeabilität sind entscheidende Faktoren bei der Entstehung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Darüber hinaus führt bakterielles Endotoxin zur Progression der NASH. Applikation von Natrium Dextran Sulfat (DSS) ist eine etablierte Methode, um bei Mäusen eine Colitis zu induzieren, die durch eine Schädigung des intestinalen Epithels und eine erhöhte LPS Konzentration gekennzeichnet ist.

Das Ziel dieser Studie war es zu analysieren, ob die Applikation von DSS die experimentelle NASH aggraviert.

Methoden und Ergebnisse: Männliche C57bl/6Mäuse (n=6) wurden in vier Gruppen eingeteilt und erhielten entweder (i) Standard Futter (SC), (ii) eine Hochfett (HF) Diät (15% Fett, supplementiert mit 1,25% Cholesterin und 0,5% Natrium Cholat, gemäß Matsuzawa et al. (Hepatology 2007), (iii) SC + DSS (1% im Trinkwasser), und (iv) HF+DSS für 12 Wochen.Wie erwartet, führte die chronische DSS Behandlung zu intestinaler Inflammation, welche bei der SC und HF Gruppe nicht nachweisbar war. Die histologische Analyse zeigte eine mikrovesikuläre hepatische Steatose in der HF und HF + DSS Gruppe. Die HF Diät induzierte eine Erhöhung der Leberenzyme und der systemischen Endotoxinkonzentration. Diese wurde durch DSS zusätzlich gesteigert. Die HF-Diät verursachte eine hepatische Entzündungsreaktion, die in der HF + DSS Gruppe stärker ausgeprägt war, ersichtlich an der Histologie sowie der Analyse proinflammatorischer Gene (TNF und MCP-1). Außerdem fand sich bei den HF + DSS Mäusen eine erhöhte hepatische Expression von p47phox, TIMP-1, TGF-beta, Pai-1 und alpha-SMA, was auf eine verstärkte oxidative und profibrogene Antwort hindeutet. Zusätzlich kam es zu einer Hochregulierung von TLR4- und TLR9mRNA begleitet von einer verstärkten NF-kappaB Aktiverung.

Zusammenfassung und Schlussfolgerung: Die zusätzliche Induktion einer chronischen intestinalen Entzündung führt zu einer verstärkten hepatischen Entzündung und Fibrogenese bei experimenteller NASH. Diese Ergebnisse unterstreichen die pathophysiologische Rolle der Darm-Leber-Achse bei der Progression der NASH. Die gleichzeitige Applikation von DSS zu einer HF-Diät ist ein neues experimentelles Modell um die Pathogenese der NASH zu untersuchen.