Funktionen des Transkriptionsfaktors c-Jun/AP-1 bei der hepatozellulären Antwort auf Stress im endoplasmatischen Retikulum

Einleitung: Die Akkumulation viraler Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) und die damit einhergehende zelluläre ER-Stress-Antwort stellen einen wichtigen Pathomechanismus der Leberzellschädigung bei Virushepatitiden dar. Allerdings sind die beteiligten Signaltransduktionswege erst unzureichend charakterisiert. Mehrere Vorarbeiten haben gezeigt, dass dem Transkriptionsfaktor c-Jun/AP-1 wichtige Funktionen bei der Regulation von Zellüberleben und Proliferation von Hepatozyten im Rahmen einer akuten Hepatitis und Hepatokarzinogenese zukommen.

Ziele: Daher wurde hier die funktionelle Bedeutung von c-Jun in der ER-Stress-Antwort der Leber untersucht.

Methodik: ER Stress in humanen Hepatomzellen wurde entweder durch die ER-Stress auslösenden Chemikalien Thapsigargin und Tunicamycin bzw. durch Expression hepatoviraler Proteine ausgelöst und die funktionelle Bedeutung von c-Jun mittels RNAi untersucht. Komplementär wurde ER-Stress chemisch in primären Hepatozyten aus Mäusen mit hepatozyten-spezifischem c-Jun Knockout induziert. Das jeweilige Zellüberleben wurde mittels Zellzytotoxizitätsassays analysiert und die Expression von c-Jun und potenzieller Zielgene mittels quantitativer PCR und Immunoblots untersucht.

Ergebnis: In Hepatomzellen resultierte die Induktion von ER-Stress jeweils in einer raschen und deutlichen Expression von c-Jun. Überraschenderweise hatte aber die Hemmung der c-Jun Expression durch RNAi keinen Einfluss auf das Zellüberleben. In Abwesenheit von c-Jun war zwar ferner bereits die Vitalität unbehandelter primärer Maushepatozyten verringert, diese wurde aber durch zusätzliche Induktion von ER-Stress nicht weiter beeinflusst. Im Folgenden wurde die Expression putativer c-Jun-abhängiger Gene analysiert. Hier zeigte sich, dass die Induktion von ER-Stress unter anderem zu einer deutlichen Expression der Chemokine IL-8 und CXCL-2 führte, deren Expression teilweise c-Jun-abhängig war.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend kommt dem Transkriptionsfaktor c-Jun in den hier untersuchten Zellkulturmodellen keine grundlegende Rolle für das Überleben von Leberzellen im Rahmen der ER-Stress-Antwort zu. Allerdings könnte c-Jun über die Regulation der Chemokinexpression eine wichtige Funktion im Rahmen der inflammatorischen Antwort auf ER-Stress spielen.