Inflammatorische CD14+CD16+ Monozyten-Subpopulationen sind mit Krankheitsaktivität und Leberfibrose in Patienten mit chronischen Lebererkrankungen assoziiert

Einleitung: Monozyten sind zirkulierende Vorläuferzellen für Gewebsmakrophagen und dendritische Zellen. Wir konnten im Mausmodell zeigen, dass die Infiltration inflammatorischer Monozyten-Subpopulationen essentiell für die Entwicklung einer Leberfibrose ist. Humane Monozyten lassen sich in zwei Subtypen unterteilen: „klassische“ CD14++CD16- und proinflammatorische CD14+CD16+ Monozyten.

Ziele: Untersuchung der funktionellen Rolle humaner Monozyten-Subpopulationen im peripheren Blut und in Leber bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen.

Methodik: Wir untersuchten periphere Monozyten in 171 Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (69 ohne Zirrhose; 41 Child A; 29 Child B; 32 Child C) und 115 gesunden Kontrollen per Durchflusszytometrie und qPCR, außerdem intrahepatische Monozyten aus 42 Leberbiopsaten.

Ergebnisse: Monozyten steigen im peripheren Blut von Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung signifikant an. Insbesondere korrelieren CD14+CD16+ Monozyten mit Schweregrad der Lebererkrankung (Child, MELD, Syntheseleistung) und Fibrose. CD14+CD16+ Monozyten exprimieren verstärkt die Reifungs-/Aktivierungsmarker DC-SIGN und HLA-DR und korrelieren mit proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen (IL6, TNF-alpha, CXCL9/MIG, CXCL10/IP10). Periphere Monozyten von Patienten mit Zirrhose exprimieren verstärkt CX3CR1 und vermindert CCR4 und CCR7. Der Ligand für CX3CR1, Fractalkine (CX3CL1), ist in Patienten mit Zirrhose erhöht. Analog zu peripheren Monozyten-Subtypen identifizieren wir in Leberbiopsien intrahepatische Monozyten-/Makrophagen-Populationen, die sich über CD14 und CD16 sowie Reifungsmarker (HLA-DR, DC-SIGN, CD56) differenzieren lassen.

Schlussfolgerungen: In Patienten mit chronischen Lebererkrankungen steigen periphere und intrahepatische Monozyten, insbesondere proinflammatorische CD14+CD16+ Monozyten, mit Schwere von Lebererkrankung und Fibrose an und zeigen charakteristische Veränderungen der funktionellen Aktivität. Das Chemokin CX3CL1 und dessen Rezeptor CX3CR1 könnten dabei eine besondere Rolle für die Rekrutierung und Aktivierung spielen. Diese Daten legen nahe, dass Monozyten-Subpopulationen, insbesondere CD14+CD16+ Monozyten, differentiell reguliert sind und auch in der humanen Fibrogenese kritische Funktionen erfüllen.