Z Gastroenterol 2009; 47 - P114
DOI: 10.1055/s-0029-1241365

Antihypertensiva senken Ethanol-induzierten Zellschaden in Maushepatozyten

T Lukoschek 1, S Ehnert 2, A Müller 1, A Bachmann 1, A Nüssler 2, S Mueller 3, S Dooley 1
  • 1II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim der Universität Heidelberg, Molekulare Gastroenterologie – Alkoholfolgeerkrankungen, Mannheim, Germany
  • 2Unfallchirurgie, Technische Universität München, München, Germany
  • 3Innere Medizin, Krankenhaus Salem, Universität Heidelberg, Heidelberg, Germany

Alkoholbedingter Leberschaden nimmt stetig zu und ist eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität weltweit. Chronischer Alkoholkonsum kann nachweislich Synthese und Aktivierung von TGF-β hervorrufen und Ethanol, sowie TGF-β, induzieren oxidativen Stress in kultivierten Hepatozyten.

Viele Patienten mit Alkoholmissbrauch leiden auch unter zu hohem Blutdruck und sind auf antihypertensive Behandlung angewiesen. Ziel dieser Studie ist es, den Einfluss der Antihypertensiva Amlodipin, Captopril, Furosemid, Metoprolol, Propanolol und Spironolacton auf den Verlauf chronischen Leberschadens zu untersuchen.

Zunächst haben wir die Zytotoxizität anhand der Freisetzung von Laktatdehydrogenase (LDH) in den Kulturüberstand gemessen. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und zelluläres Gluthation (GSH) wurden mit dem Fluorometer bestimmt und die Neutralfettablagerung durch Öl Rot O Färbung dargestellt. TGF-β- Signalwege wurden mittels eines Smad3/4 responsiven Luciferase reporter assays sowie mit PCR und Western Blot bestimmt.

Die Behandlung der Hepatozyten mit Antihypertensiva führte zu einer verminderten LDH- Freisetzung und zur Reduktion von oxidativem Stress und Ethanol-induzierter Fettablagerung.

Ebenso kam es zu einer Translokation von NF-E2-related factor-2 (Nrf2) in den Nukleus, der die Expression von Hämoxygenase 1 (HO-1) zur Pufferung oxidativen Stresses induziert. Blockt man folglich die HO-1 Aktivität mit ZnPP9, reduziert sich auch der protektive Effekt bei gleichzeitiger Ethanolbehandlung. Da Patienten mit einem alkoholbedingten Leberschaden erhöhte TGF-β Werte zeigen und Smad3 ein bedeutender profibrogener Transkriptionsfaktor ist, haben wir einen Smad3/4 reporter assay durchgeführt und konnten sowohl Ab- als auch Zunahme sehen, je nach Medikament. Unsere Ergebnisse implizieren, dass diese Antihypertensiva die Möglichkeit besitzen, das Fortschreiten alkoholbedingten Leberschadens positiv zu beeinflussen.

Weitere Untersuchungen werden benötigt, um diese Ergebnisse zu bekräftigen und den zugrunde liegenden Mechanismus zu beschreiben, damit Patienten, die sowohl an alkoholbedingtem Leberschaden wie auch an zu hohem Blutdruck leiden, in Zukunft neben der Blutdrucksenkung noch von einem positiven Nebeneffekt auf die Leberfibrose profitieren könnten.