Z Gastroenterol 2009; 47 - P139
DOI: 10.1055/s-0029-1241389

Atorvastatin hemmt die Fibrogenese durch eine Hemmung der HSC Aktivierung ohne Apoptoseinduktion

J Trebicka 1, M Hennenberg 1, J Klösel 1, J Heller 1, T Sauerbruch 1
  • 1Universität Bonn, Innere Medizin I, Bonn, Germany

Hintergrund: An der Fibrogenese sind die hepatischen Sternzellen (HSC) essentiell beteiligt. Über verschiedene Reize kommt es über die Transdifferenzierung von Sternzellen zur Bildung von Myofibroblasten mit verändertem Zytoskelett (Stressfilamente, Filopodien, Pseudopodien) sowie zur Bildung von profibrotischen Zytokinen und Kollagen. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Atorvastatin, ein HMGCoA-Reduktase-Inhibitor, die Membrantranslokation von Ras und RhoA in aktivierten hepatischen Sternzellen blockiert (Hepatology 2007;46:242–253) und die Leberfibrogenese bei gallengangsligierten Ratten hemmt (J Hep 2007;46:S134). Wir untersuchten daher den Effekt von Atorvastatin auf die Ausprägung des Zytoskeletts und Expression der profibrotischen Zytokine (CTGF, PDGF) in HSC.

Methoden: Primäre HSC aus gesunden Ratten wurden mit Atorvastatin in unterschiedlichen Konzentrationen (10-5, 10-4 M) inkubiert. Mittels Western-Blot-Analyse wurde die Fragmentierung von Caspase-3 Substrat, PARP-1, untersucht. Die Proliferation wurde durch die BrdU-Methode gemessen. Selektiv wurden Rho und Ras durch die Gabe von Isoprenoiden (GGPP, FPP) aktiviert. Die HSC-Kultur wurde lichtmikroskopisch sowie nach Phalloidin-Färbung beurteilt. Über Taqman-PCR wurden mRNA-Spiegel von profibrotischen Zytokinen bestimmt.

Ergebnisse: Eine Apoptoseinduktion durch Atorvastatin konnte nicht nachgewiesen werden. Die Proliferation der HSC wurde allerdings dosisabhängig gehemmt. Die Inkubation mit Atorvastatin verhinderte (10-4) oder verzögerte (10-5) den Verlust der Fettvakuolen und die Ausprägung des Zytoskeletts (Stressfilamente, Filopodien, Pseudopodien) als Zeichen der Aktivierung und Transdifferenzierung der HSC. Die selektive Rho-Aktivierung durch Gabe von GGPP stellte die Ausbildung der Stressfilamenten und der Filopodien wieder her, wobei die Ras-Aktivierung durch FPP die Bildung der Pseudopodien anregte. Ferner, hemmte Atorvastatin die Genexpression von Zytokinen und Kollagen in HSC. Hierbei waren CTGF und PDGF vor allem Rho abhängig und Procollagen Typ I mehr Ras abhängig.

Diskussion: Atorvastatin hemmt die Fibrogenese durch eine Hemmung der Zytoskelettformation und die Expression von profibrotischen Zytokinen in HSC, führt jedoch nicht zur Apoptose. Diese Prozesse sind RhoA- und Ras-abhängig.