Bedeutung regulatorischer T-Zellen in einem Mausmodell der autoimmunen Hepatitis

T-Zellen spielen bei der Pathogenese der Autoimmunhepatitis eine entscheidende Rolle. Während CD8 T-Zellen als Effektorzellen zu Inflammation führen, können CD4 T-Zellen als Effektoren die Inflammation sowohl verstärken als auch als Regulatoren unterdrücken. Die Bedeutung regulatorischer T-Zellen bei der Autoimmunhepatitis ist bislang weitgehend unbekannt.

TF-OVA Mäuse wurden als Tiermodell der autoimmunen Hepatitis in der Maus entwickelt, bei dem das Modellantigen Ovalbumin in Hepatozyten exprimiert wird. Der Transfer naiver antigenspezifischer CD8 T-Zellen (OT-I) führt zur Ausbildung einer Hepatitis. Wir untersuchten in diesem Modell den Phänotyp endogener CD4 T-Zellen und adoptiv transferierter antigenspezifischer CD4 T-Zellen (OT-II) in der Leber sowie die Auswirkung der Depletion von CD4 T-Zellen oder von regulatorischen Foxp3+CD4+ T-Zellen. Das Ausmaß der Hepatitis wurde durch die Höhe der ALT Werte bestimmt.

Im Lauf der CD8 T-Zell bedingten Hepatitis kam es zu einer Akkumulation Foxp3+CD4+ regulatorischer T-Zellen in der Leber von TF-OVA Mäusen. Wurde die Emigration von T-Zellen aus Lymphknoten/Milz durch die Gabe von FTY720 und Splenektomie blockiert, war die Zahl der in der Leber akkumulierenden Foxp3+CD4+ Zellen deutlich reduziert, es kam aber nicht zu einer Verstärkung der Hepatitis. Weder die Depletion von CD4+ Zellen mittels Antikörper in TF-OVA Mäusen, noch die spezifische Depletion Foxp3+CD4+ Zellen in TF-OVAxDEREG Mäusen führte zu einer Verstärkung der durch CD8 T-Zellen ausgelösten Hepatitis. Die nach Transfer naiver antigenspezifischer OT-II CD4 T-Zellen aus der Milz oder der Leber isolierten CD4 T-Zellen wiesen nur zu einem geringen Anteil die Expression von Foxp3 auf.

Unsere Daten zeigen, dass regulatorische T-Zellen im Rahmen einer durch CD8 T-Zellen ausgelösten Hepatitis in der Leber akkumulieren. Sie legen nahe, dass der Großteil der Regulatoren außerhalb der Leber entsteht und erst sekundär in die Leber einwandert. Trotz ihres Vorhandenseins am Ort der Entzündung scheinen sie jedoch nicht in der Lage zu sein, die Entzündung effektiv zu unterdrücken. Durch in der Leber exprimiertes Antigen aktivierte CD4 T-Zellen weisen zwar eine unvollständige Effektorfunktion auf, sie entwickeln jedoch keinen klassischen regulatorischen Phänotyp.