Z Gastroenterol 2009; 47 - P262
DOI: 10.1055/s-0029-1241512

Idiopathische oder hereditäre Pankreatitis: Nachweis einer neuen N2K Trypsinogen (PRSS1) Mutation

G Sauter 1, M Sahin-Tóth 2, P Simon 1, S Teller 1, MM Lerch 1, FU Weiss 1
  • 1Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald, Klinik für Innere Medizin A, Greifswald, Germany
  • 2Boston University, Boston Medical Center, Molecular and Cell Biology, Boston, United States

Einleitung: Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1) Gen wurden als Risikofaktoren der hereditären Pankreatitis identifiziert. Neben der 1996 erstbeschriebenen R122H Mutation wurden eine Reihe weiterer Mutationen gefunden, deren funktionelle und biochemische Untersuchung zum Verständnis der molekularen Pathomechanismen der Pankreatitis beitrugen. Bei einer 72-jährigen Patientin mit rezidivierenden abdominellen Beschwerden und positiver Familienanamnese bzgl. weiterer Pankreaserkrankungen konnten wir eine bislang unbekannte Mutation c.6T>A (N2K) im Exon 1 des PRSS1 Gens nachweisen.

Ziele: Ziel der Untersuchungen war neben der Charakterisierung der funktionellen und biochemischen Eigenschaften des mutierten Trypsinogens eine Beurteilung von Risiko und Penetranz für Pankreaserkrankungen.

Methodik: Expressionskonstrukte des Wildtyp-PRSS1 bzw. der N2K-Mutante wurden in HEK293T-Zellen transfiziert. Im Zellkulturüberstand wurde die Trypsinaktivität nach Enteropeptidaseaktivierung mittels Gly-Pro-Arg-p-Nitroanilide Substrat gemessen, die Trypsinsekretion mittels SDS-PAGE analysiert. Die subzelluläre Lokalisation eines N2K-mutierten GFP-markierten Trypsins wurde in AR42J-Zellen untersucht. Familienmitglieder, die einer genetischen Diagnostik zustimmten, wurden auf das Vorliegen der Mutation untersucht.

Ergebnis: Unter 15 untersuchten Familienmitgliedern wurden 4 weitere Mutationsträger identifiziert, von denen einer über rezidivierende Pankreatitiden berichtete, ein weiterer über häufige Bauchschmerzen und Nahrungsunverträglichkeiten. Ein Familienmitglied war an einem Pankreas-Ca verstorben. In HEK293T-Zellen zeigten sich keine Veränderungen in der Aktivität und Sekretion des kationischen Trypsinogens. Transport- bzw. Sortierungsdefekte des N2K Trypsinogens konnten bisher ebenfalls nicht belegt werden.

Schlussfolgerung: Die Lage der N2K-Mutation in der Signalsequenz des kationischen Trypsinogens lässt keinen Einfluss auf die Aktivität, jedoch evtl. auf Transport-/Sortierungsunterschiede erwarten. Weder in 293T- noch in AR42J-Zellen konnten wir solche Unterschiede bisher nachweisen. Während die Ergebnisse der Familiendiagnostik eine Assoziation der Mutation mit Pankreaserkrankungen nahelegen, bleibt der zugrundeliegende pathophysiologische Mechanismus unklar.